Патогенез рака [Сергей Алексеевич Шалин] (fb2) читать онлайн

[Настройки текста] [Cбросить фильтры]
[Оглавление]

Сергей Шалин Патогенез рака

О патогенезе рака можно говорить лишь определив, первичную мутацию ядерной ДНК генома клетки-предшественницы раковой клетки. Теоретически обосновать какая клетка может претендовать на роль клетки-предшественницы раковой клетки возможно, если учитывать функциональные способности раковой клетки, полученные ей от соматической клетки и патологическое состояние тканей, создавших оптимальные условия для зарождения стволовой злокачественной клетки, роста и развития злокачественного процесса.

Ключевые слова: инициация, промоция, моноцит, стволовая злокачественная клетка, мутация.

ВВЕДЕНИЕ

Канцерогенез или онкогенез — это многоступенчатый механизм возникновения, роста и развития злокачественного процесса. Согласно современной теории канцерогенеза, возникновение злокачественной опухоли, есть результат последовательного накопления мутаций в соматических клетках организма, не передающихся по наследству. В случае, когда количество мутаций становится критическим, происходит зарождение первичной стволовой злокачественной клетки. Слабым звеном данной теории является отсутствие клетки-предшественницы раковой клетки. При морфологическом исследовании это выглядит так: здоровая нормальная клетка, рядом с ней злокачественная клетка, переходного варианта или клетки-предшественницы раковой клетки нет.

ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Все злокачественные заболевания человека делятся на две основные группы: гемобластозы и солидные опухоли. Принцип деления основан на разной локализации злокачественного процесса и некотором сходстве злокачественных клеток и нормальных клеток микроокружения. Считается наиболее изученным цитогенез злокачественных заболеваний кроветворной и лимфоидной ткани, в основу которого положено учение о стволовых и полустволовых клетках-предшественниках кроветворения. Цитогенез солидных опухолей до сих пор не изучен, нет четкого представления, из каких клеток-предшественников возникают злокачественные клетки. Именно поэтому мы и будем рассматривать в основном вопросы, касающиеся солидных опухолей, проводя возможную аналогию с гемобластозами.

Общие признаки гемобластозов и солидных опухолей.

1. Этиология: химические агенты (эндо- и экзоканцерогены), ионизирующее излучение.

2. Патогенез: мутации ядерной ДНК и эпигенетические изменения — повреждение структуры клеточной мембраны и химических процессов в цитоплазме клетки.

3. Диагностика: клинико-лабораторные и инструментальные методы исследования с обязательной морфологической верификацией диагноза (гистологические и цитологические исследования).

4. Осложнения: инфекционные, тромботические, нарушение нормального механизма остеогенеза, желудочно-кишечные осложнения (тошнота, рвота, икота, запор, диарея и мукозит), интоксикация и психологические изменения (тревога, депрессия, агрессивность и суицид).

5. Принципы патогенетической терапии: воздействия, подавляющие пролиферацию злокачественных клеток (рентген, химиотерапия, гормонотерапия и иммунотерапия); витаминотерапия; вспомогательная терапия (переливание крови, купирование инфекции, лечение тромбозов и кровотечений); трансплантация костного мозга.

6. Причины смерти: кахексия, вторичная инфекция, тяжелая анемия, тромбоэмболические осложнения, массивные кровотечения и кровоизлияния.

7. Основные симптомы злокачественного новообразования: передача всех свойств по наследству, сохранение принципа злокачественной прогрессии, неконтролируемое деление клеток, инвазивный рост и метастазирование.

Таким образом, общее сходство гемобластозов и солидных опухолей устанавливается на генетическом уровне.

Различия между гемобластозами и солидными опухолями

Рассмотрим каждую группу злокачественных заболеваний отдельно, а гемобластозы разделим на две подгруппы: лейкозы и лимфомы. На основании изучения "начала" всех злокачественных заболеваний можно сделать следующие выводы.

Лейкоз — это многочисленная разнородная группа злокачественных заболеваний, развивающихся из гемопоэтических клеток, поражающих красный костный мозг:

— клетками-предшественниками стволовых злокачественных клеток являются полипотентные или унипотентные стволовые клетки очагов миело- или лимфопоэза в красном костном мозге;

— обе стадии (1-стадия — инициация и 2-я стадия — промоции) «зарождения» стволовой злокачественной клетки происходят в одном и том же месте — в красном костном мозге;

— в основе «зарождения» злокачественной стволовой клетки лежит блок дифференцировки и трансформации полипотентной или унипотентной стволовой клетки миело- или лимфопоэза;

— механизм «зарождения» стволовой злокачественной клетки заключается в генотипических и эпигенетических изменениях полипотентной или унипотентной стволовой клетки миело- или лимфопоэза под канцерогенным воздействием;

— начинается злокачественный процесс с «зарождения» одной стволовой злокачественной клетки, которая затем формирует клон злокачественных клеток;

— проявляется заболевание развитием злокачественного процесса в красном костном мозге, при этом первичный злокачественный очаг отсутствует;

— развивается злокачественный процесс за счет пролиферации злокачественных клеток в пределах красного костного мозга, гематогенного и лимфогенного распространения по организму-носителю;

— влияет злокачественный процесс на гемопоэз, гомеостаз, иммунитет и т. д.

Лимфома — группа злокачественных гематологических заболеваний лимфатической ткани, характеризующихся злокачественной трансформацией лимфоидных клеток:

— клетками-предшественниками стволовых злокачественных клеток являются полипотентные или унипотентные стволовые клетки лимфопоэза в красном костном мозге;

— 1-я стадия (инициации) «зарождения» стволовой злокачественной клетки происходит в красном костном мозге, 2-я стадия (промоции) — в месте организации первичного злокачественного очага;

— основой «зарождения» стволовой злокачественной клетки является блок дифференцировки и трансформация полипотентной или унипотентной стволовой клетки лимфопоэза;

— механизм «зарождения» стволовой злокачественной клетки заключается в генотипических и эпигенетических изменениях полипотентной или унипотентной стволовой клетки лимфопоэза, под канцерогенным воздействием;

— начинается злокачественный очаг с «зарождения» одной стволовой злокачественной клетки, которая затем формирует клон злокачественных клеток;

— проявляется злокачественный процесс организацией первичного злокачественного очага, располагающегося в лимфатических узлах (нодальное поражение) или в любых других органах и тканях (экстранодальное поражение);

— развивается злокачественный процесс за счет лимфогенного распространения по организму-носителю, иногда клетки лимфомы находят в крови, но обычно они имеют тенденцию формировать плотные опухоли в лимфатической системе или внутренних органах (печени, желудке, нервной системе или в других местах);

— влияет злокачественный процесс на гемопоэз, гомеостаз, иммунитет и т. д.

Солидные опухоли — наибольшая в количественном отношении, разнородная группа злокачественных заболеваний, развивающихся в результате многоступенчатой злокачественной трансформации нормальной пролиферирующей соматической клетки в стволовую злокачественную клетку:

— происхождение злокачественных клеток неизвестно, т. е. неизвестна клетка-предшественница стволовой злокачественной клетки;

— где и как происходят обе стадии (1-я стадия инициации и 2-я стадия — промоции) «зарождения» стволовой злокачественной клетки, неизвестно;

— какой процесс лежит в основе «зарождения» стволовой злокачественной клетки, неизвестно;

— каков механизм «зарождения» стволовой злокачественной клетки, неизвестно;

— проявляется злокачественный процесс организацией первичного злокачественного очага, располагающегося в различных органах и тканях, увеличение которого происходит за счет экспансивной пролиферации клеток, аппозиционного и инвазивного роста;

— развивается злокачественный процесс за счет гематогенного и лимфогенного распространения по организму-носителю с организацией вторичных очагов — метастазов;

— влияет злокачественный процесс на гемопоэз, гомеостаз, иммунитет и т. д.

Таким образом:

1. Разница между гемобластозами (лейкозы и лимфомы) с одной стороны и солидными опухолями — с другой, заключается в основе и механизме «зарождения» стволовой злокачественной клетки:

— при гемобластозах, под канцерогенным воздействием возникают генотипические и эпигенетические изменения полипотентной или унипотентной стволовой клетки миело- или лимфопоэза, блок дифференцировки и трансформация ее в стволовую злокачественную клетку;

— предполагают, что при солидных опухолях под канцерогенным воздействием происходят генотипические и эпигенетические изменения нормальной пролиферирующей соматической клетки, которые и являются пусковым механизмом к ее трансформации в стволовую злокачественную клетку.

2. Разница между лейкозами с одной стороны, лимфомами и солиднымиопухолями — с другой, заключается в проявлении злокачественного процесса:

— при лейкозах заболевание проявляется поражением красного костного мозга, первичный злокачественный очаг не организуется. При этом для «зарождения» стволовой злокачественной клетки необходимо меньшее количество мутаций ядерной ДНК полипотентной или унипотентной стволовой клетки миело- или лимфопоэза. Эпигенетические изменения имеют второстепенное значение, поэтому смена условий существования и микроокружения клетки-предшественницы стволовой злокачественной клетки не являются обязательными;

— при лимфомах и солидных опухолях заболевание проявляется обязательной организацией первичного злокачественного очага. Для «зарождения» стволовой злокачественной клетки необходимо большее количество мутаций ядерной ДНК клетки-предшественницы стволовой злокачественной клетки. Генотипические и эпигенетические изменения имеют равноценное значение, поэтому смена условий существования и микроокружения клетки-предшественницы являются обязательными. Большее число генотипических изменений ядерной ДНК, а также равноценное значение генотипических и эпигенетических изменений определяют длительность предклинического развития заболевания.

3. Характер опухолевого роста лимфом имеет общие черты, как с солиднымиопухолями — организуют первичный злокачественный очаг и метастазирование, так и с лейкозами — способны формировать состояния, напоминающие лимфоидный лейкоз. Поэтому лимфомы можно отнести к промежуточному варианту развития злокачественного процесса.

4. Учитывая, что при гемобластозах 1-я стадия (инициации) «зарождения» стволовой злокачественной клетки происходит в красном костном мозге, то логично предположить, что и при солидных опухолях 1-я стадия — инициации клетки-предшественницы стволовой злокачественной клетки также происходит в красном костном мозге. Тогда последующая 2-я стадия — промоции происходит в органах и тканях, где происходит «зарождение» стволовой злокачественной клетки и организуется первичный злокачественный очаг.

ОНКОГЕНЕЗ

Основой роста и развития онкогенеза является стволовая злокачественная клетка, а основой «зарождения» стволовой злокачественной клетки является возврат тканевого Моноцита, имеющего генотипические и эпигенетические изменения, к эмбриональному состоянию во время митоза, блок дифференцировки на полипотентном или унипотентном уровне и трансформация.

Моноцит — диаметром 16–18 мкм, различных морфологических вариаций по характеру и интенсивности окраски ядра и цитоплазмы. Ядра могут приближаться к округлым, бобовидным формам. Цитоплазма сероватого или бледно-голубого цвета, в ней могут присутствовать многочисленные пылевидные азурофильные гранулы. Дифференцировка Монобласта в Моноцит происходит в красном костном мозге в течение 5 дней. Моноцит в костном мозге находится в среднем 3 суток, затем делится и, не образуя костномозгового резерва, выходит в периферическую кровь. В крови Моноцит — наиболее крупная клетка крови, здесь он созревает, ядро становится из круглого сначала бобовидным, затем лапчатым, меняется структура хроматина. В периферической крови обнаружен различный уровень дифференцировки Моноцитов, причем у здоровых людей преобладают более зрелые Моноциты. В крови Моноциты распределяются на пристеночные и циркулирующие пулы, обменивающиеся между собой, количественные соотношения которых могут меняться. У человека циркулирующий пул Моноцитов в норме 18х10 в 6 степени клеток/кг массы тела, а маргинальный пул, который в данный момент не принимает участия в циркуляции, примыкая к внутренней стенке микрососуда, в 3,5 раза больше (63х10 в 6 степени клеток/кг массы тела). В целом общий пул Моноцитов периферической крови составляют от 1 до 10 % всех лейкоцитов (80–600 х 10 9/л).

Моноциты циркулируют в крови от 36 до 104 часов (1,5–4,5 суток) и затем покидают ее по стохастическому принципу, взаимодействуя со специализированными адгезивными молекулами на эндотелиальных клетках. Миграция Моноцита из сосудистого русла в очаг хронического воспаления происходит через участки микроциркуляторного русла с эндотелием второго типа — это посткапилляры и венулы. Попадая в очаг хронического воспаления, Моноциты мигрируют. Миграция клеток — это процесс пассивного смещения клеток или активного перемещения клеточных комплексов и разрозненных клеток, обусловленный сложными избирательными взаимодействиями клеточных рецепторов на мембранах мигрирующих клеток и их микроокружения. Генотипические изменения Моноцита могут возникнуть на различной стадии гемопоэза и чем выше, согласно схеме кроветворения, тем большей потентностью будет обладать стволовая злокачественная клетка. Поэтому важно знать, не только какие возникли генотипические изменения ядерной ДНК Моноцита, но и на каком уровне гемопоэза они возникли, т. е. важен не только характер генотипических изменений (спектр нарушения) ядерной ДНК, но и уровень генотипических изменений (класс по схеме кроветворения).

Для «зарождения» стволовой злокачественной клетки солидных опухолей наиболее вероятными являются следующие уровни потентности:

1. II класс — полипотентная клетка-предшественница родоначальница миелопоэза, общая для 4 ростков (КОЕ-ГЭММег) с последующим развитием в направлении Моноцитарного ростка.

2. III класс — унипотентная клетка-предшественница родоначальница Моноцитов (КОЕ-М).

Необходимо подчеркнуть, что генотипические изменения ядерной ДНК происходят по рецессивному признаку, поэтому в красном костном мозге эти изменения никоим образом себя не проявляют. В процессе дифференцировки, генотипические изменения закладываются в генетическом аппарате будущего Моноцита, который морфологически не будет отличается от нормальной костномозговой клетки. Приобретение генотипических изменений ядерной ДНК для Моноцита не является решающими в возможности трансформации в стволовую злокачественную клетку, т. к. он может делиться, созревать, дифференцироваться, преобразовываться в клетки микроокружения, трансформироваться в Макрофаг. И хотя необратимые генотипические изменения являются абсолютной необходимостью для трансформации в стволовую злокачественную клетку этого совершенно недостаточно. Генотипические изменения ДНК ядра Моноцита будут терпеливо ждать до тех пор, пока не возникнут оптимальные условия для их проявления и тогда «зародившиеся» потомки — стволовые злокачественные клетки, будут властвовать в организме-носителе.

Для «зарождения» стволовой злокачественной клетки, последующего роста и развития злокачественного процесса необходимы «суперусловия», создающие изолированное состояние клетки-предшественницы от влияния организма. Эти условия можно назвать как «предопухолевое» ложе в патологически измененных местных тканях на фоне предопухолевых заболеваний макроорганизма. «Предопухолевым» ложем может быть изолированная микрополость, формирование которой при хроническом воспалении — естественный процесс. Однако совершенно не обязательно, что сформировавшаяся изолированная микрополость станет местом, где произойдет «зарождение» стволовой злокачественной клетки. Образование изолированной микрополости: в процессе воспаления происходит рассасывание мелких тромбов и погибших тканей. Большие дефекты тканей, образующиеся в результате фибринозно-некротического воспаления, замещаются рубцовой тканью. Мелкие дефекты, возникающие между клетками внутри стромы, сначала становятся просветами, затем превращаются в микрополости. В ответ на повреждение тканей и под действием патогенетических факторов воспаления, из кровеносного русла мигрируют полипотентные малодифференцированные клетки соединительнотканного ряда, именуемые, как «фиброциты периферической крови» или фибробластоподобные клетки. Их иммунофенотипические признаки в сочетании со способностью давать начало представителям фибропластического клеточного дифферона, позволяют утверждать, что они представляют собой мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки (ММСК), постоянно циркулирующие в крови в небольших количествах. Именно эти фибробластоподобные клетки и участвуют в формировании изолирующей оболочки микрополости, которая выполняет роль «кладбища» погибших клеток.

За счет хемотаксиса некоторое количество Моноцитов попадает в изолированную микрополость, потому что не все они в последствие трансформируются в стволовую злокачественную клетку, но и никогда процесс трансформации не происходит из одиночных клеток. Попадая в изолированную микрополость, Моноцит оказывается в окружении агрессивной бескислородной среды. У него развиваются структурные изменения клеточной мембраны и химические изменения в цитоплазме — эпигенетические изменения. Возникает тканевой Моноцит, имеющий генотипические и эпигенетические изменения, — это и есть потенциальная клетка-предшественница первичной стволовой злокачественной клетки солидных опухолей. Такой Моноцит остается внешне нормальным до тех пор, пока находится в интерфазе, но как только приступит к Митозу, все изменения станут очевидными и проявят себя.

Известно, что каждый Моноцит в тканях превращается в процессе трансформации в органо- и тканеспецифический Макрофаг. Трансформация — это череда делений клетки, при которых происходят последовательно ее фенотипические изменения под влиянием микроокружения. Моноцит, имеющий генотипические и эпигенетические изменения, производит попытку трансформации в Макрофаг (макрофагальный бласт, промакрофаг, тканевой макрофаг) и начинает процесс митоза, во время которого происходит возврат к эмбриональному состоянию. Однако после митоза проявляется уровень генотипических изменений, вследствие чего возникает блок дифференцировки дочерних клеток и трансформация, в течение которой проявляется характер генотипических изменений ядерной ДНК. В результате «зарождается» неустойчивая активная система — стволовая злокачественная клетка, сохранившая многие основные способности и возможности материнской клетки — тканевого Моноцита, полностью не ушедшая от эмбрионального состояния и приобретающая новые способности своей новой жизни: возможность бесконтрольного деления, автономного регулирования, бессмертность популяции и др.

Стволовая злокачественная клетка является пролиферирующей соматической клеткой, обладающей определенным уровнем потентности, который соответствует уровню, на котором произошли генотипические изменения в костномозговой клетке во время гемопоэза:

1. Если генотипические изменения в костномозговой клетке произошли на уровне полипотентной клетки-предшественницы родоначальницы миелопоэза с последующим развитием в Моноцитарный росток (II класс), то тканевой Моноцит трансформируется в полипотентную стволовую злокачественную клетку, обладающую выраженной фенотипической гетерогенностью и возможностью появления клетки-«химеры» с множественной дифференцировкой.

2. Если генотипические изменения в костномозговой клетке произошли на уровне унипотентной клетки-предшественницы родоначальницы Моноцитов (III класс), то тканевой Моноцит трансформируется в унипотентную стволовую злокачественную клетку, обладающую минимальной фенотипической гетерогенностью. «Зародившаяся» стволовая злокачественная клетка за счет пролиферации создает клон злокачественных клеток, которые являются пусковым механизмом, регулятором и активатором роста и развития злокачественного процесса.

Таким образом, в организме человека возможно наличие следующих Моноцитов и разных групп клеток производных от Моноцитов:

Основная группа — это нормальные Моноциты, которые возникли из костно-мозговой клетки и продолжили свой путь в кровеносное русло, а затем вышли в ткани и превратились в макрофаги.

Группа будущих раковых клеток — это Моноциты, которые получили генотипические изменения своего ДНК в ростковой зоне, проникли в кровь, а затем в изолированную микрополость в инфицированной ткани, где и подверглись воздействию окружающей среды. В конечном итоге они превратились в раковые клетки. В дальнейшем возможны контакты между бывшими Моноцитами, превратившимися в Макрофаги и бывшими Моноцитами, превратившимися в раковые клетки. Скорее всего, эти контакты будут не губительны для раковой клеток, т. к. основа уних одна и поэтому «воевать» между собой смысла нет.

Группа с генотипическими изменениями — это Моноциты, которые получили генотипические изменения своего ДНК в ростковой зоне, но при этом не изменились фенотипически, хотя и изменили некоторые свои свойства. В конечном итоге, в тканях они превратились в макрофаги и их производные.

ПРОГРАММА МОНОНУКЛЕАРНОГО ОНКОГЕНЕЗА

Согласно современной теории молекулярно-генетических механизмов многостадийного канцерогенеза, «зарождение» злокачественной клетки происходит в три стадии: инициации, промоции и прогрессирование. Программа возникновения, роста и развития Мононуклеарного онкогенеза в организме-носителе слагается из многих закономерных, эволюционно обусловленных и последовательно сменяющихся периодов и стадий, разделенных во времени, пространстве и локальных изменениях в клетке (ядро, клеточная мембрана, цитоплазма). Подробная информация о молекулярно-генетических механизмов онкогенеза имеется в доступной литературе, поэтому обобщим и проанализируем его основные положения.

Для создания теории «Мононуклеарного онкогенеза» как естественного механизма возникновения, роста и развития злокачественного процесса мы посчитали возможным подвергнуть сомнению существующую теорию о происхождении первичной стволовой злокачественной клетки солидных опухолей из камбиальных клеток покровного или железистого эпителия. Ведь вопрос о том, из какого клеточного и/или тканевого субстрата происходят стволовые злокачественные клетки солидных опухолей, до сих пор является дискуссионным и до настоящего времени точно не определен круг клеток, которые могли бы претендовать на роль клетки-предшественницы первичной стволовой злокачественной клетки.

Первый период — формирование «предопухолевого» ложа.

Первая стадия:

— возникновение и развитие общих заболеваний организма, как основных, так и сопутствующих: неспецифические изменения тканей воспалительной, дистрофической и дисгормональной природы; доброкачественные опухоли; пороки развития; возрастные изменения и др.

Вторая стадия:

— возникновение и развитие предопухолевых патологических изменений местных тканей: специфические морфологические, биохимические, иммунологические и др. изменения местных тканей в зоне хронического воспаления.

Формируется «предопухолевое» ложе в виде изолированной микрополости. Одновременно хроническое воспаление стимулирует гемопоэз — пролиферацию костномозговых Мононуклеаров.

Второй период — «зарождение» первичной стволовой злокачественнойклетки.

Первая стадия — инициации:

— в красном костном мозге, в результате стимуляции гемопоэза и под канцерогенным воздействием (ионизирующее излучение, экзо- и эндоканцерогены, вирусы) возникает характерный спектр нарушений на генном, хромосомном и геномном уровнях: амплификации (увеличение копийности генов), делеции, инсерции, транслокации, микромутации (точковые замены, микроделеции, микроинсерции) и др., полипотентной клетки-предшественницы родоначальницы миелопоэза с последующим развитием в Моноцитарный росток (П класс) или унипотентной клетки-предшественницы родоначальницы Моноцитов (III класс) по рецессивному признаку. Возникает инициированная клетка — Мононуклеар имеющий генотипические изменения ядерной ДНК, но фенотипически представленный как нормальная клетка — Моноцит.

Условия инициирования:

— применение инициатора должно быть разовым и краткосрочным, а возникновение мутаций зависит от дозы инициатора — чем сильнее воздействие, тем надежнее результат;

— инициация происходит только во время митоза клетки, т. е. в зоне естественной интенсивной пролиферации соматических клеток;

— инициация более вероятна в области хронически усиленной пролиферации, стимулированной внешним или внутренним воздействием;

— инициация необратима, т. е. мутации, возникающие на уровне ядерной ДНК, не могут быть восстановлены до нормального состояния;

— учитывая, что в злокачественной клетке проявляются эмбриональные черты, то пролиферирующая зона должна иметь свое начало с эмбрионального периода развития организма, а также в период трансформации нормальной пролиферирующей соматической клетки в злокачественную клетку должны быть созданы условия, подобные эмбриональным;

— известно, что злокачественные клетки имеют различный уровень потентности: от унипотентного до полипотентного, то есть уровень активности клетки-предшественницы при ее превращении в первичную злокачественную стволовую клетку должен быть достаточно высоким — унипотентным или полипотентным;

— инициация должна полностью прекратиться до того, как промотор сможет вступить в силу, т. е. необходимо изменение состояния клетки: инициация должна произойти при одних условиях, но дальнейшее воздействие (промоция) может быть осуществлено, когда клетка с измененным генотипом находится уже в других условиях существования и микроокружения.

Таким образом, однократное и кратковременное канцерогенное воздействие в красном костном мозге приводит к необратимым генотипическим изменениям ядерной ДНК пролиферирующей соматической клетки — полипотентной клетки-предшественницы родоначальницы миелопоэза с последующим развитием в Моноцитарный росток (П класс) или унипотентной клетки-предшественницы родоначальницы Моноцитов (III класс) по рецессивному признаку. Возникает инициированная клетка — Мононуклеар имеющий генотипические изменения ядерной ДНК, но фенотипически представленный как нормальная клетка — Моноцит. Однако для «зарождения» стволовой злокачественной клетки одной инициации недостаточно.

Вторая стадия — промоции:

— в изолированной микрополости очага хронического воспаления, агрессивная жидкость в бескислородной среде воздействует на клеточную мембрану и цитоплазму генотипически измененного тканевого Мононуклеара. Внутри изолированной микрополости в условиях близких к эмбриональным, находится фиксированный к оболочке или находящийся во взвешенном состоянии пролиферирующий клеточный состав. Возникают структурные изменения клеточной мембраны, с нарушением избирательной проницаемости для неорганических ионов и «химическая эволюция» в цитоплазме генотипически измененного Мононуклеара — эпигенетические изменения.

Условия промоции:

— промотирование эффективно только после инициации и, более того, после полного прекращения действия инициатора, т. е. инициированная клетка должна находиться в других условиях существования и микроокружения — в зоне хронического воспаления;

— интервал между инициацией и промоцией не влияет на конечную частоту возникновения злокачественных новообразований, т. е. время жизни инициированной клетки может быть различным, но необходимо, чтобы оно было как можно большим (месяцы);

— промотор должен воздействовать на инициированную клетку непрерывно и в течение длительного времени, т. е. инициированная клетка с продолжительным жизненным циклом должна находиться в определенных изолированных условиях (суперусловиях), в которых агрессивное воздействие на нее может продолжаться в течение относительно длительного периода (месяцы);

— промотор может влиять на инициированную клетку по-разному, в том числе на структуру клеточной мембраны с изменением избирательной проницаемости, химическое состояние цитоплазмы, клеточную дифференцировку, возможность блока межклеточных связей и т. д.;

— промоция обратима на начальной стадии, т. е. ранние проявления эффектов промотора могут исчезнуть, и клетка вернется в начальное состояние;

— генотипические и эпигенетические изменения пролиферирующей соматической клетки подготавливают механизм трансформации в злокачественную стволовую клетку и одновременно запускают его. Непременным условием для осуществления механизма трансформации является достаточная изоляция от влияния организма-носителя.

Таким образом, пролиферирующая соматическая клетка, имеющая генотипические изменения ядерной ДНК, попадает в «суперусловия» хронического воспаления, где подвергается длительному и непрерывному (месяцы) агрессивному воздействию в условиях бескислородной среды. В результате она приобретает эпигенетические изменения — структурные нарушения клеточной мембраны и химические изменения в цитоплазме. В настоящее время считается, что генотипические и эпигенетические изменения пролиферирующей соматической клетки являются подготовительными и, в тоже время, пусковыми к механизму собственно трансформации в стволовую злокачественную клетку. Непременным условием для осуществления механизма трансформации является достаточная изоляция от влияния организма-носителя.

Третья стадия — прогрессирование (собственно механизм трансформации) — образование злокачественного «зародыша» за счет пролиферации первичной стволовой злокачественной клетки:

— в изолированной микрополости происходит МИТОЗ тканевого Мононуклеара, имеющего генотипические и эпигенетические изменения и превращение его в первичную стволовую злокачественную клетку. В ходе митоза происходит реализация механизма трансформации, как непрерывного процесса, состоящего из двух частей:

— часть первая — проявление уровня генотипических изменений: возврат Мононуклеара во время митоза к эмбриональному состоянию и блок дифференцировки дочерних клеток на полипотентном или унипотентном уровне, соответствующем уровню на котором произошли генотипические изменения ядерной ДНК стволовой костномозговой клетки при гемопоэзе;

— часть вторая — проявление характера генотипических изменений: вступает в силу спектр изменений ядерной ДНК на генном, хромосомном и геномном уровнях: амплификации (увеличение копийности генов), делеции, инсерции, транслокации, микромутации (точковые замены, микроделеции, микроинсерции) и др.

«Зарождается» неустойчивая активная система — первичная стволовая злокачественная клетка, сохранившая многие основные способности и возможности материнской клетки — тканевого Мононуклеара, полностью не ушедшая от эмбрионального состояния и приобретающая новые способности своей новой жизни.

Таким образом, пролиферирующая соматическая клетка, имеющая первичные мутации ядерной ДНК генома в результате инициации, затем структурные изменения клеточной мембраны и химические изменения в цитоплазме в результате промоции, превращается в первичную стволовую злокачественную клетку с последующим прогрессированием.

Третий период — рост и развитие злокачественного процесса.

Первая стадия — образование злокачественного «зародыша»: за счет пролиферации первичной стволовой злокачественной клетки, происходит накопление однотипных или гомогенных злокачественных клеток, находящихся в пределах оболочки изолированной микрополости. За счет экспозиционного роста размеры злокачественного «зародыша» могут значительно увеличиваться.

Вторая стадия — организация первичного злокачественного очага: с выходом злокачественных клеток за пределы изолированной микрополости в межклеточное пространство, последующей пролиферации, аппозиционного и инвазивного роста происходит организация и увеличение объема первичного злокачественного очага.

Третья стадия — организация вторичного злокачественного очага — метастаза: инвазивный рост и ангионеогенез способствуют проникновению злокачественных клеток в сосудистое русло и организации вторичного злокачественного очага — метастаза.

Злокачественный процесс, как самостоятельная система, способен к самоорганизации и саморегуляции. На всем протяжении своего роста и развития сопровождается преднамеренной гибелью клеток и неклеточных структур, перераспределением воды, автономным регулированием, злокачественной прогрессией, нарастанием превосходства, а также контролем и подчинением организма-носителя.

Теоретически любая соматическая клетка может превратиться в злокачественную клетку. Однако отождествлять процессы трансформации in vitro и онкогенность клеток in vivo нельзя, т. к. превращение нормальной клетки в злокачественную клетку есть процесс, инициируемый на молекулярном уровне.

Важные и никем не оспоримые утверждения:

— злокачественные клетки имеют больше сходства между собой, чем нормальные клетки между собой;

— злокачественные клетки имеют меньше различий между собой, чем различия между злокачественными клетками и нормальными клетками;

— ни одним свойством, которым обладают злокачественные клетки, не обладают эпителиальные клетки и ни одна функция эпителия (покровная, защитная, экзокринная), не передалась злокачественным клеткам;

— основные принципы «зарождения» злокачественной клетки, роста первичного очага и развития злокачественного процесса различных органов и тканей совершенно идентичны.

Вопрос о том, какая клетка может претендовать на роль клетки-предшественницы первичной стволовой злокачественной клетки солидных опухолей остается дискутабельным. При анализе всех клеток организма человека, на эту роль могут претендовать только Мононуклеары (Моноциты) и для этого утверждения есть все основания, они:

Являются соматическими пролиферирующими клетками.

Имеют продолжительный жизненный цикл (месяцы).

Обладают достаточной автономностью: умеют свободно перемещаться по всему организму-носителю током крови, проникать и мигрировать в различных органах и тканях.

4. Являются промежуточным вариантом развития в красном костном мозге и кровеносном русле, а в тканях трансформируются в тканевой макрофаг.

5. В анаэробных условиях, могут самостоятельно переходить на анаэробный тип получения энергии.

6. Могут принимать фенотип клеток микроокружения — мезенхимально-эпителиальный переход.

7. Имеют возможность влиять на различные жизненно важные процессы: гемопоэз, гомеостаз, иммунитет, пролиферацию, созревание и дифференцировку клеток и др.

Таким образом, Мононуклеар (Моноцит) — клетка, которая может претендовать на роль клетки-предшественницы первичной стволовой злокачественной клетки солидных опухолей.

ЭТАПЫ

Этапы образования и последовательной смены генераций стволовых злокачественных клеток при Мононуклеарном онкогенезе соответствуют этапам образования и последовательной смены генераций стволовых клеток при эмбриональном гемопоэзе. Представленный сравнительный анализ этапов образования и последовательной смены генераций стволовых клеток при эмбриональном гемопоэзе и Мононуклеарном онкогенезе показывает, что Мононуклеарный онкогенез — это патологическая форма эмбрионального гемопоэза в постнатальном периоде развития человека.

Сравнительный анализ этапов образования и смены генераций стволовых клеток при эмбриональном гемопоэзе и Мононуклеарном онкогенезе

Эмбриональныйгемопоэз

Мононуклеарныйонкогенез

Первыйэтап — перваягенерациястволовыхклеток

Мезобластический — в стенке желточного мешка эмбриона происходит «зарождение» стволо- вых клеток крови — перваягенерация.

Цитобластический — в изолирован- ной микрополости, сформированной по типу желточного мешка эмбриона, происходит «зарождение» стволовой злокачественной клетки. За счет пролиферации происходит накопле- ние массы и образование первой генерации стволовых злокачествен- ных клеток.

Второйэтап — втораягенерациястволовыхклеток

Гепатолиенальный — стволовые клетки крови выходят из желточного мешка и заселяют печень, которая и становится основным органом эмбрионально- го гемопоэза. В ней образуется втораягенерация стволовых клеток крови. Затем стволовые клетки крови печени заселяют тимус, селезенку и лимфатические узлы.

Первично-очаговый — стволовые злокачественные клетки выходят за пределы эзолированной микрополос- ти в межклеточное пространство и заселяют его. За счет пролиферации, аппозиционного и инвазивного роста организуют первичный злокачест- венный очаг, где и образуется вторая генерация стволовых злокачествен- ных клеток.

Третийэтап — третья и последующиегенерации стволовых клеток

Медуллярный(костномозговой) — стволовые клетки крови заселяют красный костный мозг, где и образуется их третья генерация — это окончательный этап эмбрионального гемопоэза.

Вторично-очаговыйилиметастатичес- кий — за счет инвазивного роста и ангионеогенеза стволовые злокачественные клетки проникают в сосудистое русло и заселяют лимфатические узлы, костный мозг, печень, легкие и др., с организацией вторичного злокачественного очага — зрелого метастаза, где и образуется третья генерация стволовых злокачественных клеток. В дальнейшем возможно образование последующих генераций стволовых злокачественных клеток.

Первый этап

— Мезобластический, первая генерация стволовых клеток — в стенке желточного мешка эмбриона происходит «зарождение» стволовых клеток крови — первая генерация.

— Цитобластический — в изолированной микрополости, сформированной по типу желточного мешка эмбриона, происходит «зарождение» стволовой злокачественной клетки. За счет пролиферации происходит накопление массы и образование первой генерации стволовых злокачественных клеток.

Второй этап

— Гепатолиенальный, вторая генерация стволовых клеток — стволовые клетки крови выходят из желточного мешка и заселяют печень, которая и становится основным органом эмбрионального гемопоэза. В ней образуется вторая генерация стволовых клеток крови. Затем стволовые клетки крови печени заселяют тимус, селезенку и лимфатические узлы.

— Первично-очаговый — стволовые злокачественные клетки выходят за пределы изолированной микрополости в межклеточное пространство и заселяют его. За счет пролиферации, аппозиционного и инвазивного роста организуют первичный злокачественный очаг, где и образуется вторая генерация стволовых злокачественных клеток.

Третий этап

— Медуллярный (костномозговой), третья и последующие генерации стволовых клеток — стволовые клетки крови заселяют красный костный мозг, где и образуется их третья генерация, это окончательный этап эмбрионального гемопоэза.

— Вторично-очаговый или метастатический — за счет инвазивного роста и ангионеогенеза стволовые злокачественные клетки проникают в сосудистое русло и заселяют лимфатические узлы, костный мозг, печень, легкие и др., с организацией вторичного злокачественного очага — зрелого метастаза, где и образуется третья генерация стволовых злокачественных клеток. В дальнейшем возможно образование последующих генераций стволовых злокачественных клеток.

ПРОТОТИПЫ

Мононуклеарный онкогенез использует известные процессы и структурные организации как прототипы, по принципу «все это уже было в организме, только в другое время, в другом месте и с другими клеточными и неклеточными элементами». Прототипом «предопухолевого» ложа, представленного как изолированная микрополость, является структурная организация и функционирование желточного мешка эмбриона. При этом внутри микрополости возникают условия, близкие к эмбриональным, а «зародившаяся» стволовая злокачественная клетка условно повторяет начало эмбрионального кроветворения. Прототипом структурной организации и функционирования первичного злокачественного очага является структурная организация и функционирование красного костного мозга. При этом первичный злокачественный очагпредставлен как самостоятельная структурная единица, содержащая все классические признаки ткани, обладающая автономностью размножения и способностью к распространению в организме-носителе. Прототипом взаимоотношений между структурными элементами, составляющими злокачественный процесс и взаимоотношений с организмом-носителем является гормональная система. При этом злокачественный процесс представлен уже как самостоятельная система, которая характеризуется собственным контролем за пролиферацией, дифференцировкой и созреванием злокачественных клеток, их распространением и метастазированием, а также подчинением жизненно важных органов и систем организма-носителя. Прототипом возникновения, роста и развития злокачественного процесса является эмбриональный гемопоэз. При этом злокачественный процесс условно повторяет в извращенной форме все этапы образования и последовательной смены генераций стволовых клеток эмбрионального гемопоэза.

ОСНОВА

Основой роста и развития Мононуклеарного онкогенеза является стволовая злокачественная клетка, а основой «зарождения» стволовой злокачественной клетки является возврат тканевого Мононуклеара, имеющего генотипические и эпигенетические изменения, к эмбриональному состоянию во время митоза, блок дифференцировки на полипотентном или унипотентном уровне и трансформация. В красном костном мозге при канцерогенном воздействии (ионизирующее излучение, экзо- и эндоканцерогены, вирусы) возникает характерный спектр нарушений на генном, хромосомном и геномном уровнях: амплификации (увеличение копийности генов), делеции, инсерции, транслокации, микромутации (точковые замены, микроделеции, микроинсерции) и др., полипотентной клетки-предшественницы родоначальницы миелопоэза с последующим развитием в Моноцитарный росток (II класс) или унипотентной клетки-предшественницы родоначальницы Моноцитов (III класс) по рецессивному признаку. В результате в организме-носителе появляется инициированная клетка — Мононуклеар, имеющий генотипические изменения ядерной ДНК, но фенотипически представленный как нормальная клетка (Промоноцит, Моноцит). Инициированная клетка, сохраняя этапы своего развития в красном костном мозге и сосудистом русле, выходит в очаг хронического воспаления и, наконец, попадает в изолированную микрополость. Здесь в окружении агрессивной бескислородной среды у нее развиваются структурные изменения клеточной мембраны и химические изменения в цитоплазме — эпигенетические изменения. Возникает тканевой Мононуклеар, имеющий генотипические и эпигенетические изменения, — это и есть потенциальная клетка-предшественница первичной стволовой злокачественной клетки солидных опухолей. Такой Мононуклеар остается внешне нормальным до тех пор, пока находится в интерфазе, но как только приступит к митозу, все изменения станут очевидными и проявят себя. Известно, что каждый Промоноцит и Моноцит в тканях превращается в процессе трансформации в органо- и тканеспецифический Макрофаг. Трансформация — это череда делений клетки, при которых происходят последовательно ее фенотипические изменения под влиянием микроокружения. Промоноцит или Моноцит, имеющий генотипические и эпигенетические изменения, производит попытку трансформации в Макрофаг и начинает процесс митоза, во время которого происходит возврат к эмбриональному состоянию. Однако после митоза проявляется уровень генотипических изменений, вследствие чего возникает блок дифференцировки дочерних клеток и трансформация, в течение которой проявляется характер генотипических изменений ядерной ДНК. В результате «зарождается» неустойчивая активная система — стволовая злокачественная клетка, сохранившая многие основные способности и возможности материнской клетки — тканевого Мононуклеара (Промоноцита, Моноцита), полностью не ушедшая от эмбрионального состояния и приобретающая новые способности своей новой жизни: возможность бесконтрольного деления, автономного регулирования, бессмертность популяции и др. Стволовая злокачественная клетка является пролиферирующей соматической клеткой, обладающей определенным уровнем потентности, который соответствует уровню, на котором произошли генотипические изменения в костномозговой клетке во время гемопоэза.

1. Если генотипические изменения в костномозговой клетке произошли на уровне полипотентной клетки-предшественницы родоначальницы миелопоэза с последующим развитием в Моноцитарный росток (II класс), то тканевой Мононуклеар трансформируется в полипотентную стволовую злокачественную клетку, обладающую выраженной фенотипической гетерогенностью и возможностью появления клетки-«химеры» с множественной дифференцировкой.

2. Если генотипические изменения в костномозговой клетке произошли на уровне унипотентной клетки-предшественницы родоначальницы Моноцитов (III класс), то тканевой Мононуклеар трансформируется в унипотентную стволовую злокачественную клетку, обладающую минимальной фенотипической гетерогенностью.

«Зародившаяся» стволовая злокачественная клетка за счет пролиферации создает клон истинных злокачественных клеток. Под влиянием факторов роста, выделяемых истинными злокачественными клетками в межклеточное пространство, появляются «условно злокачественные клетки» — фенотипически измененный покровный или железистый эпителий. Истинные злокачественные клетки являются пусковым механизмом, регулятором и активатором роста и развития злокачественного процесса.

МЕХАНИЗМ

Механизм возникновения, роста и развития Мононуклеарного онкогенеза представляет собой сложный процесс, когда каждое последующее действие — результат предыдущего, каждое действие имеет свои отличительные особенности и онкогенез может закончиться по тем или иным причинам на каждом из них. Предопухолевые заболевания организма и патологические изменения местных тканей в зоне хронического воспаления способствуют формированию изолированной микрополости как будущего «предопухолевого» ложа. Изолированная от микроокружения микрополость содержит в себе агрессивную специфическую жидкость в бескислородной среде. Медиаторы воспаления инициируют дополнительное требование необходимости в специфических тканевых иммунокомпетентных клетках, поэтому стимулируется гемопоэз и усиливается выработка в красном костном мозге Мононуклеаров, т. к. костномозгового резерва они не образуют. Во время ускоренного производства костномозговых Мононуклеаров и под канцерогенным воздействием возникают генотипические изменения ДНК ядра стволовых клеток гемопоэза, разного уровня потентности по рецессивному признаку. После выхода в ткани Мононуклеары с генотипическими изменениями ядерной ДНК, проникают в изолированную микрополость, где подвергаются воздействию агрессивной жидкости в бескислородной среде — появляются эпигенетические изменения. В процессе митоза Мононуклеара, имеющего генотипические и эпигенетические изменения, «зарождается» первичная стволовая злокачественная клетка, которая делится с формированием однотипных или гомогенных злокачественных клеток и образует моноклональный злокачественный «зародыш» — клон злокачественных клеток в пределах оболочки изолированной микрополости. Последующее деление злокачественных клеток приводит к увеличению их критической массы (количества) и сопровождается усилением их злокачественности (злокачественная прогрессия), что способствует разрушению оболочки изолированной микрополости. Выход злокачественных клеток в межклеточное пространство и вовлечение в злокачественный процесс стромы органа или ткани означает начало организации первичного злокачественного очага. Злокачественный очаг увеличивается в размере за счет активной пролиферации, аппозиционного и инвазивного роста. Активное проникновение истинных злокачественных клеток через тканевые барьеры (инвазивный рост), а также стимулиция роста кровеносных сосудов (ангионеогенез) способствуют проникновению злокачественных клеток в сосудистое русло и организации вторичного злокачественного очага (метастаза).

ОСОБЕННОСТИ

Особенностью формирования «предопухолевого» ложа является обязательное наличие предопухолевых заболеваний организма в целом и предопухолевых патологических изменений местных тканей в частности. В нормальных здоровых тканях возникновение злокачественного процесса невозможно. Особенностью подготовки клетки к трансформации в злокачественную клетку является многостадийность процесса. При этом на каждой стадии имеются свои особенности, определяющие возможность продолжения процесса, при котором могут возникнуть решающие генотипические и эпигенетические изменения. Особенностью «зарождения» первичной стволовой злокачественной клетки является обязательное вступление в процесс митоза клетки, имеющей генотипические и эпигенетические изменения. Только в ходе МИТОЗА происходит реализация механизма трансформации и проявляются уровень и характер генотипических изменений. При этом механизм трансформации происходит в изолированной микрополости и, тем самым, уходит из-под влияния и контроля местных тканей. Особенностью роста злокачественного очага является его автономность и способность к самоорганизации и саморегуляции. Используя организм-носитель как основу для собственного развития, злокачественный процесс подчиняет нормальные клеточные и неклеточные структуры жизненно важных органов и систем. Особенностью механизма проникновения Мононуклеара из сосудистого русла в ткань, а злокачественных клеток из первичного очага в сосудистое русло является использование одного и того же участка микроциркуляторного русла — посткапилляра и венулы. Образно говоря, «через какие «двери» клетки вышли, через те же и вернулись». Особенностью развития злокачественного процесса является извращенное повторение эмбрионального гемопоэза. Организм-носитель неосознанно «подключает» ложный вариант усиления своей способности к выживанию за счет поддержания отдельных стареющих органов. В действительности этот путь — тупиковый, а механизм — губительный.

РЕЗУЛЬТАТ

В результате предопухолевых заболеваний организма в целом и патологических изменений местных тканей в частности происходит формирование изолированной микрополости как «предопухолевого» ложа. Однако предопухолевые изменения местных тканей — это только необходимая подготовка для создания условий, при которых генотипически и эпигенетически измененная клетка может трансформироваться в стволовую злокачественную клетку. В красном костном мозге в результате канцерогенного воздействия происходят различные генотипические изменения ДНК ядра полипотентной клетки-предшественницы родоначальницы миелопоэза с дальнейшим развитием в Моноцитарный росток или унипотентной клетки-предшественницы родоначальницы Моноцитов по рецессивному признаку. Данные изменения не приводят к нарушению дифференцировки клетки, а передаются по наследству более зрелым клеткам — Промоноциту и Моноциту. В результате возникает инициированная клетка — генотипически измененный Мононуклеар. В изолированной микрополости очага хронического воспаления инициированные клетки подвергаются воздействию агрессивной жидкости в бескислородной среде. Это приводит к структурным изменениям клеточной мембраны с нарушением ее избирательной проницаемости и «химической эволюции» в цитоплазме клетки. В результате у генотипически измененного Мононуклеара появляются эпигенетические изменения. В результате митоза генотипически и эпигенетически измененного Мононуклеара запускается собственно механизм трансформации и «зарождается» первичная стволовая злокачественная клетка, которая делится с формированием клона однотипных или гомогенных злокачественных клеток. В результате образуется злокачественный «зародыш» — клон злокачественных клеток в пределах оболочки изолированной микрополости. Результатом выхода злокачественных клеток за пределы оболочки изолированной микрополости и вовлечения в злокачественный процесс стромы микроокружения является организация первичного злокачественного очага. Увеличение объема которого является результатом активной пролиферации, аппозиционного и инвазивного роста злокачественных клеток, а проникновение в окружающие ткани — результатом инвазивного роста истинных злокачественных клеток. В результате активного проникновения истинных злокачественных клеток через тканевые барьеры (инвазивный рост), а также стимуляции роста кровеносных сосудов (ангионеогенез) злокачественные клетки проникают в сосудистое русло и участвуют в организации вторичного злокачественного очага (метастаза). В результате наличия способности собственного контроля за пролиферацией, дифференцировкой и созреванием злокачественных клеток, за распространением злокачественных клеток по организмуносителю и организацией метастазов, а также в результате влияния на жизненно важные органы и системы организма-носителя с последующим их подчинением злокачественный процесс развивается как самостоятельная система.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ

Положение 1: Клеткой-предшественницей первичной стволовой злокачественной клетки солидных опухолей является тканевой Мононуклеар (Промоноцит, Моноцит), имеющий генотипические и эпигенетические изменения.

Положение 2: Основой «зарождения» стволовой злокачественной клетки является возврат тканевого Мононуклеара, имеющего генотипические и эпигенетические изменения, к эмбриональному состоянию во время митоза, блок дифференцировки на полипотентном или унипотентном уровне и его трансформация.

Положение 3: Механизм «зарождения» стволовой злокачественной клетки представляет собой сложный многоступенчатый процесс, когда последовательно появляются генотипические изменения костномозгового Мононуклеара под канцерогенным воздействием, эпигенетические изменения того же, но уже тканевого Мононуклеара под влиянием «суперусловий» изолированной микрополости, а митоз является отправной точкой для их реализации.

Положение 4: Полиморфизм злокачественных клеток обусловлен многообразием вариантов их «зарождения», созревания и дифференцировки, а также собственной эволюцией и влиянием микроокружения.

Положение 5: Злокачественный очаг — это самостоятельное структурное и функциональное образование, имеющее характерные признаки и условно повторяющее структурную организацию и функционирование красного костного мозга.

Положение 6: Этапы образования и последовательной смены генераций стволовых злокачественных клеток условно повторяют этапы образования и последовательной смены генераций стволовых клеток эмбрионального гемопоэза.

Положение 7: Злокачественный процесс, как самостоятельная система, способен к самоорганизации и саморегуляции, в его возникновении и развитии лежат многие эволюционно обусловленные механизмы.

ПЕРСПЕКТИВЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

Методы диагностики основаны на укоренившихся представлениях об этиологии и патогенезе злокачественных заболеваний. Мононуклеарный онкогенез, как теория, дает совершенно новые представления о самых ранних изменениях в конкретных клетках-предшественниках стволовых злокачественных клеток и морфологических изменениях в местных тканях. На этих представлениях и могут быть предложены диагностические приемы и методы. В отношении лечения злокачественных заболеваний однозначно можно сказать, что превратить существующую злокачественную клетку в нормальную клетку — совершенно невозможно. Однако можно утверждать, что все преимущества возникновения, роста и развития злокачественного процесса одновременно являются и его недостатками. На этих позициях и можно преуспеть.

ВЫВОДЫ

На основании вышесказанного можно сделать следующие выводы:

1. Клеткой-предшественницей первичной стволовой злокачественной клетки солидных опухолей является тканевой Мононуклеар (Моноцит), имеющий генотипические и эпигенетические изменения.

2. Первичная мутация ядерной ДНК генома Моноцита происходит в красном костном мозге после канцерогенного воздействия инициатора (ионизирующее излучение, эндо- и экзоканцерогены).

3. Из красного костного мозга Моноцит попадает в кровоток, где остается от 36 до 104 часов (1,5–4,5 дня), а затем покидает его по стохастическому принципу, мигрируя в очаг хронического воспаления.

4. Механизм «зарождения» стволовой злокачественной клетки представляет собой сложный многоступенчатый процесс, когда последовательно появляются мутации ядерной ДНК костномозгового Мононуклеара под канцерогенным воздействием и эпигенетические изменения того же, но уже тканевого Мононуклеара под влиянием «суперусловий» изолированной микрополости, а митоз является отправной точкой для их реализации.

5. Определить первичную мутацию ядерной ДНК генома Моноцита можно с помощью секвенирования, после выделения Моноцита из циркулирующей крови человека с солидной злокачественной опухолью.

6. Зная первичную мутацию ядерной ДНК генома Моноцита, как клетки- предшественника раковой клетки, можно создать терапевтическую противораковую ДНК-вакцину “по требованию”, затем использовать вакцину по набору первичной мутации ядерной ДНК генома клетки-предшественницы раковой клетки.

ЛИТЕРАТУРА:

Шалин С.А., Кескинов А.А. Мононуклеарный опкогенез. 2010, — С.146.

Боженков Ю.Г., Щербюк А.Н., Шалин С.А. Практическая панкреатология. Руководство для врачей. МИГ «Медицинская книга», 2002, — С. 112–137.

Абелев Г.И., Альтштейн А.Д., Дейгман Г.И., Дыбан П.А. и др. Опухолевый рост как проблема биологии развития. М., «Наука», 1979, 244 стр.

Абрамов М.Г. Гематологический атлас. М., Медицина, 1985, 344 стр.

Алмазов И.В., Сутулов Л.С. Атлас по гистологии и эмбриологии. М., Медицина, 1978, 544 стр.

Атлас клеток крови и костного мозга. /Под редакцией Г.И.Козинца/. «Триада-Х», М., 1998, 160 стр.

Афанасьев Б.В., Алмазов В.А. Родоначальные кроветворные клетки человека. Л., «Наука», 1985, 204 стр.

Белохвостов А.С., Новик А.А. Роль молекулярно-генетических исследований в диагностике солидных опухолей. «Вопросы онкологии». Т.45, № 6, 1999, стр. 599–606.

Бжадуг О.Б., Гривцова Л.Ю., Тупицин Н.Н., Тюляндин С.А. Циркулирующие опухолевые клетки в крови больных местнораспространенным и диссеминированным раком молочной железы. «Вестник российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина», Т. 18, № 3, 2007, стр.19–21.

Билибин Д.П., Бабиченко И.И., Ходорович Н.А. Патофизиологические и патоморфологические аспекты острого и хронического воспаления. М., Издательство Российского университета дружбы народов. 2003, 35 стр.

Бочков Н.П. Клиническая генетика. Учебник. М., ГЭОТАР-мед, 2002.

Быкорез А.И., Рубенчик Б.М. Причины рака: факты и гипотезы. Киев, Наукова Думка, 1987, 118 стр.

Вахтин Ю.Б., Пинчук В.К., Швембергер И.Н., Бутенко З.А. Клонально-селекционная концепция опухолевого роста. Киев. Наукова Думка, 1987, 215 стр.

Владимирская Е.Б. Биологические основы противоопухолевой терапии. М., Агат-Мед, 2001, 110 стр.

Воробьев А.И. Руководство по гистологии. М., Медицина, Т.1, 1985, 447 стр.

Галанкин В.Н., Токмаков А.М. Проблемы воспаления с позиций теории и клиники. М., Издательство Университета дружбы народов, 1991, 120 стр.

Гарин А.М., Базин И.С. Десять наиболее распространенных злокачественных опухолей. М., Агенство «КМН», 2006, 266 стр.

Герасимов И.Г., Попандопуло А.Г. Оценка жизнеспособности клеток по их морфометрическим параметрам на примере культивируемых фибробластов. Цитология. 2007, Т.49, № 3, стр. 204–209.

Гистология, цитология и эмбриология. /Под редакцией Ю.И.Афанасьева, Н.А.Юриной/. М., Медицина, 2002, 737 стр.

Гистология. /Под редакцией Э.Г.Улумбекова, проф. Ю.А.Челышева/. М., ГЭОТАР-МЕД, 2001, 672 стр.

Горбунова В.Н., Имянитов Е.Н. Генетика и канцерогенез. Методическое пособие. С-Пб, СПбГПМА, 2007, 24 стр.

Гранов А.М., Шутко А.Н. Парадоксы злокачественного роста и тканевой несовместимости. С-Пб, Издательство «Гиппократ», 2002, 223 с.

Григорян А.С. Роль миграционной оси SDF-1-CXCR4 в хоуминге клеток-предшественников злокачественных опухолей. Клеточная трансплантология и тканевая инженерия, 2006. 4 (6): 32-7.

Грин Н., Стаут У., Тейлор Д. Биология. М., «Мир», Т.1, 1990, 367 стр.

Давыдов М.И., Демидов Л.В., Поляков Б.И. Основы современной онкологии. М., 2002, 237 стр.

Данилов Р.К., Климов А.А., Боровая Т.Г. Гистология. ЭЛБИ-СПБ, С-Пб, 2003, 360 стр.

Жолондз М.Я. Рак. Мифы, теория, профилактика. Комплект, С.-П., 1998, 335 стр.

Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Механизмы развития болезней и синдромов. С-Пб, «ЭЛБИ-СПб», 2005, 507 стр.

Злокачественные опухоли. Клиническое руководство. /Под редакцией Н.Н.Петрова, С.А.Холдина/. Л., МЕДГИЗ, 1952, Т.2. 944 стр.

Иванов К.П. Основы энергетики организма. Т.1, Л., «Наука», 1990, 307 стр.

Ивашкин В.Т., Васильев В.Ю., Северин Е.С. Уровни регуляции функциональной активности органов и тканей. Л., «Наука», 1987, 272 стр.

Иващенко Ю.Д., Быкорез А.И. Полипептидные факторы и канцерогенез. Киев, Наукова думка, 1990, 192 стр.

Имянитов Е.Н., Хансон К.П. Молекулярная онкология: клинические аспекты. С-Пб, СПбМАПО, 2007, 213 стр.

Калишевская Т.М., Коломина С.М., Кудряшов Б.А. Свертывающая и противосвертывающая система крови и их значение при развитии злокачественных новообразований. М., Издательство Московского Университета, 1992, 167 стр.

Канцерогенез. /Под ред. Д.Г.Заридзе/. М., «Научный мир». 2000, 420 стр.

Киселев Ф.Л., Павлиш О.А., Татосян А.Г. Молекулярные основы канцерогенеза у человека. М., Медицина, 1990, 316 стр.

Кнорре А.Г. Эмбриональный гистогенез. 1971.

Краевский А.Н., Смольянников А.В., Саркисрв Д.С. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека. Т.1, М., Медицина, 1993, 559 стр.

Кривчик А.А. Патофизиологические аспекты опухолевого роста. Минск, «Вышэйшая школа», 1987, 143 стр.

Луговская С.А., Почтарь М.Е. Гематологический атлас. М., «Триада», 2004, 227 стр.

Макаренко Н.П. Фиброзно-кистозная болезнь. «Онкология», Т. 13, № 13, 2005, стр. 875–877.

Мари Э.Вуд, Пол. А.Банн. Секреты гематологии и онкологии. Перевод с английского. М., Из-во «БИНОМ», 2001, 559 стр.

Маянский Д.Н. Хроническое воспаление. М., Медицина, 1991, 271 стр.

Меклер Л. Б. Механизмы индукции опухолей в свете общей теории онкогенеза. — Успехи современной биологии, 1978, 85, вып.1.

Морозкина Т.С. Энергетический обмен и питание при злокачественных новообразованиях. Минск, «Беларусь», 1989, 190 стр.

Патологическая физиология. /Под редакцией А. Д. Адо, Л. М. Ишимовой/. М.: Медицина, 1980.

Патологоанатомическая диагностика опухолей человека./Под редакцией И.А.Краевского, А.В.Смольянинова, Д.С.Саркисова/. Т. 1–2, М., Медицина, 1993.

Петерсон Б.Е., Чиссова В.И. Ранняя онкологическая патология. М., Медицина, 1985, 316 стр.

Петрова А.С. Цитологическая диагностика опухолей и предопухолевых процессов. М., Медицина, 1985, 302 стр.

Практическая онкология: избранные лекции. /Под редакцией С.А.Тюляндина, В.М.Моисеенко/. С-Пб., «Центр ТОММ», 2004, 784 стр.

Райхлин Н.Т., Давид Р., Лапиш К. Ультраструктура опухолей человека. Руководство для диагностики. М., Медицина, 1981, 550 стр.

Раны и раневая инфекция. /Под редакцией М.И.Кузин, Б.М.Костюченок/. М., медицина, 1990, 591 стр.

Репин В.С., Ржанинова А.А., Шаменков Д.А. Эмбриональные стволовые клетки: фундаментальная биология и медицина. М., «Реметэкс», 2002, 176 стр.

Терентьева Н.А., Алясова А.В., Шахов Б.Е. Лимфома Ходжкина. Нижний Новгород. Издательство «НижГМА», 2008, 431 стр.

Терещенко И.П., Кашулина А.П. Патофизиологические аспекты злокачественного роста. М., Медицина, 1983, 255 стр.

Токин Б.П. Общая эмбриология. М., Медицина, 1987, 480 стр.

Трапезников Н.Н., Соловьев Ю.Н., Шингаров Г.Х. Методологические вопросы изучения онкогенеза. М., Медицина, 1988, 206 стр.

Трумэн Д. Биохимия клеточной дифференцировки. Перевод с английского. М., Мир, 1976, 188 стр.

Франкфурт О.С. Клеточный цикл в опухолях. М., Медицина, 1975, 170 стр.

Ходосова И.А. Биохимические аспекты канцерогенеза. М., Наука, 1976, 205 стр.

Хэм А., Кормак Д. Гистология. Т. 1–5. Перевод с английского. М., «Мир», 1982.

Шапот В.С. Биохимические аспекты опухолевого роста. М., Медицина, 1975, 304 стр.

Шимке Р.Н. Генетика и рак у человека. Перевод с английского. М., Медицина, 1981, 183 стр.

Щелкунов С.И. Цитологический и гистологический анализ развития нормальных и малигнизированных структур. Л., Медицина, 1971, 399 стр.

Эйген М. Самоорганизация материи и эволюция биологических макромолекул. Перевод с английского. М., Мир, 1973, 216 стр.