Его детство прошло в промышленных городах Индианы и Мичигана.
Родня его отца — бедняки из Оклахомы с примесью крови индейцев-ирокезов в жилах — состояла по преимуществу из ковбоев и фермеров; столь же скромно выглядят и предки Карла с материнской стороны, происходившие родом из северной части Среднего Запада и из Канады. Сам отец, удачливый изобретатель, работавший в "Дженерал моторc", имел за плечами всего восемь классов школы и не питал особого уважения к высшему образованию. Карл решил поступить в Мичиганский университет только после уговоров друзей и поначалу посвящал большую часть своего времени игре в баскетбол. Случайное знакомство с экзотическим алфавитом, кириллицей, подтолкнуло его к тому, чтобы записаться на курс русского языка, — решение для спортсмена неожиданное. Карл проучился год в Шотландии, много читая и все более увлекаясь Россией. По возвращении в Мичиган он в возрасте 23 лет получил докторскую степень. Уже в первой его книге, посвященной сравнениям у Гоголя, проявилась свобода и смелость подхода, отличавшая всю последующую деятельность Карла — научную и иную. Вскоре за книгой о Гоголе последовали «Ключи к "Лолите"» (1968) — произведение, определившее его дальнейшую карьеру. К этому времени он уже работал в Университете штата Индиана, где познакомился с Эллендией (вскоре ставшей его супругой и партнером) и собрал вокруг себя аспирантов, которым в будущем предстояло сыграть немаловажную роль в развитии американской славистики.
Зиму и весну 1969 года Карл и Эллендия провели в Москве, куда приехали по программе академического обмена. В Москве (а потом и в Ленинграде) Профферы познакомились и подружились со многими из тех, кто сумел выжить в России в эти жестокие годы (с Надеждой Мандельштам, Лилей Брик, Михаилом Бахтиным, Эммой Герштейн, Лидией Гинзбург), а также с их молодыми соратниками по литературе (Бродским, Довлатовым). На обратном пути в Америку, летом 1969 года, супруги нанесли первый свой визит жившим в Монтрё Набоковым, и писатель с удивлением и радостью узнал от них, что его широко, пусть и тайком, читают на родине. Русскоязычные произведения Набокова давно уже не переиздавались. Профферы обратились к Набокову, и тот передал им права на свои русские тексты.
В 1982 году у Карла обнаружили рак, однако он продолжал работу, несмотря на долгие периоды изнурительного лечения. Перед самой кончиной, наступившей в 1984 году, он закончил свою последнюю и наиболее личную книгу "The Widows of Russia" ("Вдовы России") — рассказ о дружбе Профферов с людьми, пережившими долгую ночь, опустившуюся на Россию.
