Рецензент:
И. В. Богаделъников, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный
деятель науки и техники Украины
С89
Супотницкий М.В.
COVID-19: трудный экзамен для человечества. Монография. - М.:
НП ИД «Русская панорама», «СПСЛ», 2021. - 256 с., 58 ил., табл., библ.
ISBN 978-5-93165-476-8
В монографии рассмотрены: биология коронавирусов, эпидемиология
SARS-CoV-2, причины, по которым этот вирус приобрел пандемическое рас
пространение, и механизмы, приводящие к тяжелому течению COVID-19.
Особое внимание уделено таким малоизвестным для российских врачей про
явлением COVID-19, как: феномены антителозависимого усиления инфекции
и антигенного импринтинга; аутоиммунные ответы на вирус; патогенный
прайминг; специфическая токсичность спайкового белка вируса (S-белка);
синдром индуцированной вакциной мимикрии COVID-19; возможная связь
S-белка с прионными болезнями и нейродегенерацией. Монография воспол
няет пробелы в знаниях по иммунологии эпидемических, инфекционных и
поствакцинальных процессов, по неизвестным для автора причинам отсут
ствующим в отечественных учебниках для медицинских ВУЗов.
Монография рассчитана на широкий круг читателей. Особенно полезной
она будет студентам старших курсов биологических и медицинских факуль
тетов ВУЗов, врачам-инфекционистам, эпидемиологам и организаторам
здравоохранения.
УДК 614.446; ББК 28.3-4
На фронтисписе: Противочумные маски-респираторы средневековья.
Современное фото.
ISBN 978-5-93165-476-8
СОДЕРЖ АНИЕ
Богадельников И.В. От рецензента................................................................... ....6
Предисловие.................................................................................................................... ....9
1. Биология коронавирусов.......................................................................................... ..14
Таксономия и происхождение коронавирусов (14). Геном коронавирусов (24). Пластич
ность генома коронавирусов (36). Искусственная генетическая изменчивость коро
навирусов (41). Взаимодействие с геномом человека (54). Молекулярная патология
тяжелых коронавирусных инфекций (MERS, SARS и COVID-19) (56). Возникновение
острой дыхательной недостаточности из-за прямого воздействия вируса на дыха
тельные пути (60). Острое повреждение легких на фоне антител к S-белку вируса,
вызвавшего инфекцию (65). Нейробиология опасных коронавирусных инфекций (66).
Васкулярная патология при коронавирусных инфекциях (72). Иммунные и аутоим
мунные ответы, развивающиеся в ходе коронавирусной инфекции (78). Иммунный
ответ на коронавирусы (79). Патогенный прайминг (93). Специфическая токсич
ность спайкового белка (99). Синдром индуцированной вакциной мимикрии COVID-19
(107). Возможная связь с прионными болезнями и нейродегенерацией (108). Устой
чивость коронавирусов в окружающей среде и в аэрозольном состоянии (109)
2. Эпидемиология SARS-CoV-2.................................................................................... 112
Общие сведения о SARS-CoV-2 (112). Номенклатура родословной SARS-CoV-2 (115).
Геномная эпидемиология SARS-CoV-2 первой волны пандемии (120). Геномная эпиде
миология SARS-CoV-2 второй волны пандемии (123). Геномная эпидемиология SARSСо V-2 третьей волны пандемии (132). Пропуски в хронологии появления SARS-Co V-2
(135). Поиски природного резервуара SARS-CoV-2 (139). Формирование новых вари
антов SARS-CoV-2 в иммунодефицитных популяциях и очагах (145)
3. Причины пандемического распространения SARS-CoV-2............................... 151
Устойчивость SARS-CoV-2 в аэрозоле и на поверхностях (151). Влияние взаимо
действия «вирус-клетка» на распространение COVID-19 (152). Внутриклеточная
продукция SARS-CoV-2 (157). Продукция SARS-CoV-2 в легких человека (159). Пресимптоматическая передача (160). Глобальный пандемический цикл (165)
4. Причины тяжелого течения COVID-19................................................................. 169
Общие причины тяжелого течения COVID-19 (169). «Разбалансировка» ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (172). Генетические факторы пациента, пред
располагающие к заражению SARS-CoV-2 и тяжелому течению COVID-19 (176). Цитокиновый шторм (183). Сепсис (183). Антителозависимое усиление инфекции (185).
Аутоантитела к интерфероном I типа (188). COVID-19 при ВИЧ-инфекции (190)
Заключение...................................................................................................................... 192
Словарь общих терминов............................................................................................. 195
Список литературы....................................................................................................... 219
Об авторе......................................................................................................................... 254
От рецензента
Новая книга М. В. Супотницкого очень своевременна. Ситуация, сходная с
пандемией COVID-19, была предсказана в главе «Глобальные пандемические
циклы» в его монографии «М икроорганизмы, токсины и эпидемии», вышед
шей почти 20 лет назад. В настоящей книге скрупулезно, но лаконично систе
матизирована актуальная на сегодняшний день информация о SARS-CoV-2,
в том числе по биологии коронавирусов, эпидемиологии SARS-CoV-2, при
чинах, по которым этот вирус приобрел пандемическое распространение, и
механизмах, приводящих к тяжелому течению COVID-19, и основных анти
генных компонентах антиковидных вакцин. Особое внимание уделено таким
малоизвестным для врачей проявлением COVID-19, как: феномены антитело
зависимого усиления инфекции и антигенного импринтинга; аутоиммунные
ответы на вирус; патогенный прайминг; специфическая токсичность спайкового белка вируса (S-белка); синдром индуцированной вакциной мимикрии
COVID-19; возможная связь S-белка с прионными болезнями и нейродеге
нерацией. Книга поднимает глобальные вопросы о причинах возникнове
ния, развития и исходов пандемий, неконтролируемых медицинской наукой
и здравоохранением, и предостерегает от поверхностной оценки пандемии
COVID-19 и шаблонных подходов в борьбе с ней.
На мой взгляд, автор не пытался избежать сложных тем, наоборот, он
их ищет. Особенно это проявляется при рассмотрении причин пандемии и ее
самоподдержания. Возбудитель настоящей пандемии SARS-CoV-2 «родствен
ник» SARS-CoV и MERS-CoV, которые в 2002-2003 и в 2012 гг. вызывали
только природно-очаговые вспышки атипичной пневмонии. Тем не менее он
обладает свойствами, отличающими его от предшествующих возбудителей из
семейства коронавирусов хотя бы тем, что оказался способным вызвать панде
мию, а его предшественники только отдельные вспышки.
Такие свойства появились у SARS-CoV-2 в результате мутаций в геноме
и рекомбинаций с другими близкородственными вирусами, а возможно, и в
результате экспериментов безответственных ученых по изменению генома ви
руса. С каждой новой волной биологические свойства циркулирующих среди
людей штаммов SARS-CoV-2 меняются в сторону адаптации к противоэпиде
мическим мероприятиям. В ходе первой волны свойства вируса почти не меня
лись из-за слабого селективного давления на него. Вторая волна вызвана по
явлением штаммов с высокой контагиозностью, третья - способных распро
страняться по иммунным популяциям. Ситуация ухудшается глобализацией,
когда зараженные люди путешествуют по всему миру, разнося новые варианты
вируса. В данной монографии М. В. Супотницкий пытается разобраться в этой
проблеме. И трудно не согласиться с автором, что ожидания быстрых резуль
От рецензента
7
татов от применения кардиальных и масштабных мероприятий не оправдыва
ются даже спустя 1,5 года от начала пандемии. Мир столкнулся с необычным
явлением в эпидемиологии, и исход этого столкновения пока не ясен. Надо
быть готовым к длительному противостоянию SARS-CoV-2.
Одной из важных особенностей коронавируса, способствующей его рас
пространению, оказалась его устойчивость во внешней среде и в аэрозолированном состоянии, а также преимущественное распространение воздушно-ка
пельным и алиментарными путями передачи. Но не она привела к пандемии, а
уникальные биологические свойства этого вируса, обеспечившие ему эффек
тивную передачу между людьми. SARS-CoV-2 обладает репликационной спо
собностью в клетках легких и бронхов человека, происходящей при слабой
активации системы врожденного иммунитета. Эти данные объясняют высокую
вирусную нагрузку в респираторных секретах пациентов с COVID-19 в первые
сутки после обращения к врачу или даже во время инкубационного периода бо
лезни и, следовательно, высокую способность вируса передаваться от человека
к человеку.
По мнению автора, в возникновении пандемии COVID-19 прослеживается
неизбежность. Обширные популяции людей, страдающие иммунодефицита
ми различной природы, в том числе вызванные возбудителями нециклических
инфекций, стали лабораторией, где происходит образование штаммов SARSCoV-2, способных преодолевать иммунитет переболевших и вакцинированных
людей. Создаются условия для появления новых возбудителей инфекционных
болезней, те вызывают смену фаз глобального пандемического цикла. Предпо
сылками к такому развитию событий М. В. Супотницкий считает следующие
обстоятельства:
- достижения современной цивилизации по борьбе с циклическими конта
гиозными инфекциями;
- расширение иммунодефицитной составляющей человеческого общества
(распространение ВИЧ, Т-клеточного лейкоза, сывороточных гепатитов, гер
петических инфекций, туберкулеза, старение население, массовый сахарный
диабет, контролируемая гипертония и т. п.);
- сокращение селективного давления циклически протекающих контагиоз
ных инфекций и активация полиморфизации генов, отвечающих за эффектив
ную работу иммунной системы;
- исчерпание возможностей по созданию новых антибактериальных и
противовирусных лекарственных средств и иммунобиологических препаратов
(вакцин, специфических иммуноглобулинов, мАТ);
- формирование обширных популяций людей с хроническими болезнями,
снижающими популяционную устойчивость к инфекционным болезням (онко
логия, атеросклероз, сахарный диабет, гипертония, массовое ожирение, демен
ция и др.);
8
И. В. Богаделъников
- «затачивание» медицины на извлечение прибыли из оказания меди
цинской помощи привело к исключению из противоэпидемической практи
ки знаний, мешающих фармбизнесу (возврат к контагионистическим пред
ставлениям Фракосторо, подмена функциональной классификации антител
физико-химической, замалчивание таких иммунологических феноменов, как
антителозависимое усиление инфекции, антигенный импринтинг, антигенный
прайминг, суперантигенный эффект и др.), и сужению доступного населению
государственного сектора медицинских услуг (оптимизация здравоохранения,
страховая медицина и пр.);
- глобальный рост бедности, нищеты, расовой и этнической дискримина
ции, глобализация, исключающие раннее прерывание эпидемических цепочек
опасных инфекций (фавелы и трущобы больших городов, лагеря беженцев,
неконтролируемая миграция населения из эпидемически неблагополучных ре
гионов и др.).
В таких условиях пандемия, подобная нынешней COVID-19, не только не
могла не появиться при активизации каких-то природных очагов инфекций, но
она оказалась даже «востребована» отдельными популяциями людей. То, что ее
вызывал SARS-CoV-2, закономерная случайность. Так распространиться могла
и другая циклически протекающая высококонтагиозная инфекция, вошедшая
в иммунодефицитные и иммуноослабленные популяции как «ключ в замок».
И в заключение хочу обратить внимание читателей на одно чрезвычайно
важное в наш век всеобщей коммерциализации обстоятельство.
Автор монографии «COVID-19» в прошлом кадровый военный, полковник
медицинской службы запаса, проработал более 30 лет в военных НИИ био
логического профиля, имеет большой опыт в разработке вакцин. Он никогда
не был связан организациями, имевшими коммерческие интересы в какой-ли
бо сфере медицинского сервиса. Все перечисленные в монографии сведения
могут быть легко проверены читателями по цитируемой литературе, на чем
М. В. Супотницкий всегда настаивает в своих работах. Его предыдущие книги
обычно становились научными бестселлерами и имеют хорошее цитирование
в научной литературе.
Всё вышеизложенное дает основание рассматривать монографию М. В. Супотницкого «COVID-19» как научный труд, имеющий для настоящего времени
огромную актуальность, большое научное и практическое значение.
Монография может быть рекомендована для изучения медицинским работ
никам любого профиля, студентам и преподавателям высших учебных меди
цинских заведений, работникам научных медицинских заведений и организа
торам здравоохранения.
Доктор медицинских наук, профессор И В . Богаделъников,
Симферополь, июнь 2021 г.
Предисловие
Вот они три предложения о том, чем можно запол
нять мысли: «Удивлением, что то, чему назначено
быть, то и происходит. Что сначала этого нет, совер
шенно, как будто никогда не может быть, но потом
ведь случается. И что от этого нет спасения, что ни
чего нельзя сделать».
Станислав Лем. Охота
Новую пандемию не ждали. Коронавирусные вспышки среди людей не
считались достойными внимания эпидемиологической науки XX в. в такой же
степени, как вызванные возбудителями гриппа, кори и геморрагических ли
хорадок. Новый 2020 г. обещал быть спокойным и по крайней мере не хуже
заканчивающегося. Политические конфликты оставались, но не ожидалось,
что они перейдут в стадию войны, стихийные бедствия - наводнения, засуха,
извержения вулканов, цунами и пр. - тоже были, но в пределах привычной
годовой нормы. Мировые биржи потряхивало, но кризиса масштабов 2008 г.
не ожидалось. На вспышки тяжелых пневмоний в 2019 г. в США, Италии, Ис
пании, России и в ряде других стран внимания вообще не обращалось, так
как они были и раньше, где больше, где меньше. О появлении очагов загадоч
ной смертельной пневмонии в Китае в конце 2019 г. тогда еще никто не знал.
О ней впервые в Национальную комиссию здравоохранения Китая сообщили
из провинции Ухань 31 декабря 2019 г.1 Возбудитель быстро установили - им
оказался ранее неизвестный коронавирус. Через две недели, 13 января 2020 г.,
ВОЗ сообщила о первых случаях пневмонии, вызванной этим коронавирусом
за пределами Китая, в Таиланде. Еще в начале февраля 2020 г. ожидалось, что
болезнь если и выйдет за пределы Китая, то единичными случаями2. Но уже
14 февраля 2020 г. в Египте был зарегистрирован первый подтвержденный слу
1 Распространение SARS-CoV-2 с указанием количества заболевших (с под
твержденным диагнозом), выздоровевших, находящихся на лечении и погибших
по странам отражается в реальном времени на ресурсе Университета Джонса Хоп
кинса (США) - Coronavirus COVID-19 Global Cases by Johns Hopkins CSSE. URL:
https://gisanddata.maps.arcgis.eom/apps/opsdashboard/index.html#/bda7594740fd4029
9423467b48e9ecf6 (дата обращения: 29.02.2020).
2 В феврале 2020 г. автор данной работы придерживался этой точки зрения,
так как не обладал информацией о более раннем, чем в Китае, распространении
SARS-CoV-2 в Южной Европе. См. https://www.kp.ni/daily/27086.5/4158238/ (дата
обращения: 30.03.2021).
10
М.В.Супотницкий. COVID-19
чай новой коронавирусной инфекции. Складывалось впечатление, что болезнь
распространяется, как пожар в сухом лесу. В конце февраля - начале марта
ВОЗ насчитала уже более 82 тыс. человек в мире, инфицированных новым коронавирусом, 2,8 тыс. из них умерли. К 10 марта новая вирусная инфекция
обнаружена как минимум в 114 странах и унесла жизни более 4 тыс. человек.
11 марта 2020 г. ВОЗ вынуждена была объявить распространение COVID-19
пандемией3. Первая смерть в России от коронавируса зафиксирована 19 марта
2020 г.4 К лету 2020 г. стало известно, что в Китае SARS-CoV-2 только иденти
фицировали, его распространение началось на юге Европы как минимум на год
раньше, а где он появился еще раньше, установить только предстоит.
Парадоксальность нынешней эпидемической ситуации в том, что она воз
никла на фоне всеобщей убежденности, что глобальные эпидемические ка
тастрофы - это явления далекого прошлого человечества. ВИЧ/СПИД уже
давно исчез из топовых новостей. Борьба с птичьим и свиным гриппом также
«успешно завершена» после выделения денег «на вакцину».
Вспышки тяжелого острого респираторного синдрома (SARS)5 в 20022003 гг. и ближневосточного респираторного синдрома (MERS) в 2012 г. сопро
вождались большим количеством летальных исходов среди заболевших, но все
же они имели локальный характер. Пандемическое распространение SARSCoV-2 говорит о том, что этот вирус является только частью опасного незнания
как тех природных резервуаров, где поддерживаются, возможно, еще и более
опасные возбудители инфекционных болезней людей и домашних животных,
так и механизмов, по которым они образуются из неопасных патогенов, а затем
вовлекаются в эпидемические и эпизоотические процессы.
3 Название новой болезни и вызвавшего ее вируса было определено ВОЗ
11.02.2020 г. следующим образом: возбудитель болезни —коронавирус острого ре
спираторного синдрома 2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARSCoV-2). Болезнь - коронавирусное заболевание 2019 (Coronavirus Disease 2019,
COVID-19).
4 Первой умершей была женщина 79 лет, госпитализированная 13 марта
2020 г. сначала в частную клинику, затем в московскую инфекционную больницу
№2. Смерть наступила 19 марта в результате пневмонии на фоне тяжелой сопут
ствующей патологии (см. https://www.rbc.ru/society/19/03/2020/5e73262f9a794798bc
Ь8а807; дата обращения 17.04.2021).
5 Тяжелый острый респираторный синдром (Severe acute respiratory syndrome,
SARS; «атипичная пневмония») - обнаруженное в 2002 г. в южно-китайской про
винции Гуандун тяжелое заболевание легких человека. Источником заражения лю
дей стали циветты - дикие хищные зверьки семейства виверровых, внешне похо
жие одновременно на кошку, енота и гиеновидную собаку. Как новую и опасную
инфекционную болезнь ТОРС описал итальянский врач Карло Урбани (итал. Carlo
Urbani; 1956-2003), умерший 29 марта 2003 г. в Бангкоке от этой болезни.
Предисловие
11
SARS-CoV-2 - не единственный возбудитель инфекции, распространяю
щийся сейчас пандемически. Пандемия COVID-19 развивается на фоне пан
демий ВИЧ/СПИДА, сывороточных гепатитов, Т-клеточного лейкоза, тубер
кулеза, герпетических инфекций и их сложного взаимодействия между собой
и эндогенными ретроэлементами и ретровирусами генома человека. Но в от
личие от катастрофических пандемий прошлого, она пришлась на совершенно
иной - более высокий - уровень эпидемиологии и смежных наук. Взрывной
рост научного интереса в мире к различным аспектам пандемии COVID-196
дает основание рассматривать ее как опережающий объект в эпидемиологиче
ской науке, позволяющий накопить научный задел для борьбы с инфекционны
ми болезнями будущего. Однако это больше формальный вывод. Ежегодный
оборот вакцин против новой коронавирусной инфекции составляет не менее
100 млрд долларов7, и в этом таится большая опасность для эпидемиологии как
науки - новый научный задел ей может не потребоваться, хватит прошлого и
даже позапрошлого. Заинтересованность «Большой фармы» в сверхприбылях
от продажи вакцин сведет к навязыванию населению вакцинации по лекалам
простых знаний об иммунитете из школьных учебников - есть антитела, зна
чит, защищен8. И пока нет никаких признаков того, что будет иначе.
Цель работы - рассмотреть SARS-CoV-2 и COVID-19 в аспекте приобре
тения новых знаний в эпидемиологии и патологии инфекционных болезней.
Для ее достижения проведен системный анализ доступных источников на
русском и английском языках по принципу «от общего к частному».
Глава 1 - общая по отношению к остальным главам. В ней рассмотрены
таксономия и происхождение коронавирусов, строение их генома, генетиче
ская изменчивость коронавирусов, молекулярная патология тяжелых корона
вирусных инфекций и др. аспекты, рассмотренные в следующих главах уже
применительно к SARS-CoV-2.
В главе 2 объектом анализа стал природный резервуар SARS-CoV-2.
Глава 3 - причины глобального распространения SARS-CoV-2.
Глава 4 - причины тяжелого течения COVID-19.
6 В англоязычной текстовой базе медицинских и биологических статей по за
просу COVID-19, сделанному 20.07.2021 г., мною было обнаружено 158 тыс. науч
ных статей, имеющих отношение к этой пандемии.
7 https ://yandex.ru/video/preview/?text=%DO%BF%D 1%83 %D 1%82%D0%B 8
%D0%BD%20%D0%BE%20%D 1%80%D 1%8B%D0%BD%D0%BA%D0%B5%20
% D0% B2% D0% B0% D0% BA% Dl% 86% D0% B8% D0% BD& path=wizard& pare
nt-reqid= 1622999681876302-3 806898425213855719-balancer-knoss-search-yp-vla10-BAL-9258&wiz_type=vital&filmId=l 1035360459194304322 (дата обращения:
06.06.2021).
8 «Академик Гинцбург заявил...»: https://www.interfax.ru/russia/765287 (дата
обращения: 06.06.2021).
12
М.В.Супотницкий. COVID-19
Многие ученые, в чьей компетентности невозможно сомневаться9, вы
сказались об искусственном происхождении SARS-CoV-2 и самой пандемии
COVID-19. Я не исключаю такой возможности. Однако все же считаю, что если
речь идет о преступлении, то доказательства должны быть таковыми, чтобы
их можно было представить в суде, а не на телеэкране, прерывая рекламой
стиральных порошков. Кроме того, эта версия страдает упрощенчеством, так
как возможности природы по вбрасыванию опасных патогенов в человеческое
общество еще не изучены настолько, что можно считать их исчерпанными.
Вакцины и вакцинация в работе не рассматриваются. Мною приведены
данные об антигенных, токсических и прионных свойствах S-белка вируса основного компонента всех антиковидных вакцин, выводы делать читателям.
Лечение - это постоянно совершенствующаяся область антиковидной ме
дицины, и лучше обратиться к рекомендациям М инздрава России10.
Поиск источников информации проводился с использованием поисковых
систем PubMed, Google Scholar, Научной электронной библиотеки eLIBRARY.
RU, фондов Центральной научной медицинской библиотеки Первого М ГМ У
им. И. М. Сеченова М инистерства здравоохранения Российской Федерации,
Российской государственной библиотеки, научных специализированных из
даний (Emerging Microbes & Infections, Emerging Infectious Diseases, Journal
of Medical Virology, Nature, Viruses, Virus Genes и др.) и серверов препринтов
(например, BioRxiv и MedRxiv).
Книга посвящена светлой памяти медицинских работников, погибших в
борьбе с пандемией COVID-1911.
Я признателен рецензенту - доктору медицинских наук, профессору
И. В. Богаделъникову (Симферополь) - за постоянное внимательное отношение
9 Например, Люк Монтанье {фр. Luc Antoine Montagnier; г.р. 1932) - один
из первооткрывателей ВИЧ, лауреат нобелевской премии в области медицины и
физиологии за 2008 г. https://www.pourquoidocteur.fr/Articles/Question-d-actu/32184EXCLUSIF-Pour-Pr-Montagnier-SARS-CoV-2-serait-virus-manipule-Chinois-l-ADNde-VIH-podcast (дата обращения: 22.05.2021).
10 «Временные рекомендации Минздрава России по профилактике и лече
нию COVID-19 (девятая версия)» приведены на сайте ведомства и постоянно об
новляются. См. https://minzdrav.gov.ru/news/2020/10/26/15277-minzdravom-rossiiutverzhdeny-obnovlennye-vrem ennye-metodicheskie-rekom endatsii-profilaktikadiagnostika-i-lechenie-novoy-koronavirusnoy-infektsii-covid-19-devyataya-versiyadokum enta-soderzhit-ryad-vazhnyh-izm eneniy-v-tom -chisle-kasayuschiesyadiagnostiki-m arshrutizatsii-patsientov-s-covid-19-i-organizatsii-am bulatornogolecheniya (дата обращения: 20.07.2021).
11 По неофициальным данным на 20.07.2021 г., в России погибло 1386 медра
ботников (https://www.sites.google.com/view/covid-memory/home; дата обращения:
20.07.2021).
Предисловие
13
к моим работам и доброжелательные замечания к рукописи данной моногра
фии; доктору технических наук С. В. Петрову и доктору биологических наук,
профессору Н. В. Завьяловой, кандидату химических наук, доценту В. А. Ковтуну, уже много лет поддерживающих мои идеи и книги; доктору биологиче
ских наук, профессору Е. Н. Ефременко за помощь в подборе актуальных на
учных источников и расстановке акцентов в биологии SARS-CoV-2; доктору
медицинских наук, профессору ЯнуЛ акот е (Словакия) за помощь, оказанную
в понимании возможностей технологии синтетической биологии и предостав
ленные источники; моим многолетним помощникам - кандидату биологи
чески наук Е. В. Лебединской и Н. И. Ш ило - за терпеливое редактирование и
обсуждение моих статей.
Я благодарен исполнительному директору издательства «Русская панора
ма» К А . Настенко, нашедшего в непростой экономической ситуации возмож
ность для издания этой монографии; корректору О. Е. Пугачевой, «вычистив
шей» мой текст от досадных ошибок.
И, разумеется, я благодарен супруге Н. С. Супотницкой, сумевшей пере
нести тяжелое течение COVID-19 и теперь помогающей, как и прежде, в моей
работе, и лечившему ее доктору И. А. Микаеляну.
Монография представляет точку зрения ее автора. К деятельности какихто организаций и ведомств она отношения не имеет. Книга подготовлена на
основании источников и иллюстративного материала, находящихся в свобод
ном доступе в научно-технических библиотеках и сети Интернет. На все ис
точники, использованные в работе, по тексту проставлены ссылки, в «Списке
литературы», где это возможно, указаны DOI. По ним можно проверить при
веденные в книге факты, в чем я очень заинтересован. Сокращения и аббре
виатуры раскрываются при первом упоминании в тексте. Как единственный
автор, я заявляю, что у меня нет «конфликта интересов» с другими учеными,
я никогда не работал в организациях, имеющих коммерческие интересы в ка
кой-либо сфере медицинского сервиса.
Монография рассчитана на широкий круг читателей. Полезной она будет
студентам старших курсов биологических и медицинских факультетов ВУ
Зов, врачам-инфекционистам, участковым врачам, эпидемиологам и орга
низаторам здравоохранения. Замечания и пожелания можно направлять по
электронной почте непосредственно автору (supotnitskij.m.v@ mail.com) или в
издательство «Русская панорама» (in@rus-pan.ru).
1. Биология коронавирусов
Таксономия и происхождение коронавирусов (14). Геном коронавиру
сов (24). Пластичность генома коронавирусов (36). Искусственная
генетическая изменчивость коронавирусов (41). Взаимодействие с ге
номом человека (54). Молекулярная патология тяжелых коронавирусных инфекций (MERS, SARS и COVID-19) (56). Возникновения острой
дыхательной недостаточности из-за прямого воздействия вируса на
дыхательные пути (60). Острое повреждение легких на фоне антител
к S-белку вируса, вызвавшего инфекцию (65). Нейробиология опасных
коронавирусных инфекций (66). Васкулярная патология при коронавирусных инфекциях (72). Иммунные и аутоиммунные ответы, разви
вающиеся в ходе коронавирусной инфекции (78). Иммунный ответ на
коронавирусы (79). Патогенный прайминг (93). Специфическая ток
сичность спайкового белка (99). Синдром индуцированной вакциной
мимикрии COVID-19 (107). Возможная связь с прионными болезнями и
нейродегенерацией (108). Устойчивость коронавирусов в окружающей
среде и в аэрозольном состоянии (109)
Коронавирусы (coronaviruses, CoVs) принадлежат к большому семейству
одноцепочечных РНК-вирусов, которые могут быть выделены от различных
видов животных и от людей. Вызывают кишечные и респираторные болез
ни. Морфологически коронавирусы - сферические частицы размером 8 0 120 нм в диаметре с позитивно-смысловой (positive-sense) одноцепочечной
РНК (single-stranded RNA, ssRNA) протяженностью 27-32 т.п.н., образующую
нуклеокапсид. При проникновении в клетку РНК вируса сохраняет стабиль
ность благодаря 5'-кэп-структуре (5'-сар structure) на 5'-конце и поли-А-хвосту
(З'-poly-A tail) на З'-конце. Нуклеокапсид вируса окружен белковой мембраной
и липосодержащей внешней оболочкой, от которой отходят булавовидные
шиповидные отростки - пепломеры (спайки, spikes), предназначенные для
взаимодействия с трансмембранными рецепторами клеток-мишеней. Корона
вирусы могут преодолевать межвидовые барьеры и вызывать у людей тяже
лые заболевания, такие как MERS, SARS и COVID-19. Однако, в отличие от
предшествующих вспышек и эпидемий коронавирусных инфекций, пандемия
COVID-19 привела к значительно более высоким показателям заболеваемости
и смертности населения (Machhi J. et al., 2020).
Таксономия и происхождение коронавирусов
Первый коронавирус открыт в 1931 г. - им стал вирус инфекционного брон
хита (IBV - Infectious bronchitis virus), в 2009 г. переименованный в коронави-
Глава 1. Биология коронавирусов
15
рус птиц (ACoV - Avian coronavirus) (Gammacoronavirus, Igacovirus) (Drexler
J.F. et al., 2014). В 1946 г. обнаружен коронавирус млекопитающих - вирус
трансмиссивного гастроэнтерита свиней (TGEV - Transmissible gastroenteritis
virus), рассматриваемый сегодня как подвид, альфакоронавируса 1-го типа
(AlphaCoV-1 - Alphacoronavirus 1) (Alphacoronavirus, Tegacovirus). Первый ко
ронавирус человека открыт в 1965 г. - HCoV-B814 (Human coronavirus В814),
но, как и большинство коронавирусов человека, изолированных в 1960-х гг.,
он не сохранился в микробиологических коллекциях, и его таксономическое
положение осталось неидентифицированным (Щелканов М.Ю. с соавт., 2020).
До начала 1980-х гг. оболочечные вирусы относили к коронавирусам по ха
рактерной морфологии, выявляемой электронно-микроскопическим исследова
нием - далеко отстоящими друг от друга шиповидными отростками, образую
щими вокруг вирусных частиц «корону». Само название «коронавирусы» по
явилось в 1967 г. (Tyrrell D.A.J., Almeida J.D., 1967; Combs S., 2020). Некоторые
авторы называли их IB V-подобными за характерное сходство (рисунок 1.1).
Рисунок 1.1 - Первые электронно-микроскопические фотографии частиц
коронавирусов с характерной морфологией.
A. IBV-подобный (IBV-like) вирус (изолят 501), выделенный из трахеи паци
ента с ОРЗ. Увеличение в 192 тыс. раз. Б. Изолят 501 из группы «IBV-like».
Наблюдаются вариации в размерах, но морфология одинакова. Увеличение
в 144 тыс. раз. В. Вирус инфекционного бронхита кур (IBV), Beaudette strain.
Увеличение в 192 тыс. раз. Негативное окрашивание фосфорновольфра
мовой кислотой (phosphotungstic acid, РТА). По К.В.McIntosh et al. (1967)
Отдельные обнаруженные коронавирусы относили к ортомиксо- и парамиксовирусам на основании сходства их размера и общности выделения от па
циентов с инфекциями дыхательных путей (Berry D. М. etal., 1964). Выделение
коронавирусов в отдельный таксон произошло благодаря работам S. G. Siddell
et al. (1983), L.S. Sturman uK.V. Holmes (1983), установившим их характерные
биохимические и таксономические особенности.
16
М.В.Супотницкий. COVID-19
Международный комитет по таксономии вирусов (International Committee
on Taxonomy o f Viruses, ICTV) на основе установленных филогенетических
связей и структуры генома относит коронавирусы к подсемейству (subfamily)
Coronavirinae семейства (family) Coronaviridae порядка (order) Nidovirales.
Подсемейство включает в себя четыре рода (genera) - Alphacoronavirus,
Betacoronavirus, Gammacoronavirus и Deltacoronavirus. У млекопитающих
инфекционные процессы вызывают альфакоронавирусы и бетакоронавирусы
(рисунок!.2).
Рисунок 1.2 - Таксономия и классификация патогенных для людей коронавирусов.
В пределах рода Betacoronavirus были выделены линии (lineages) А, В,С иО .В 2018г.
их реклассифицировали в подроды (subgenera) и переименовали: Embecovirus (ра
нее - линия A), Sarbecovirus (ранее - линия В), Merbecovirus (ранее - линия С) и
Nobecovirus (ранее - линия D). Дополнительно выделен подрод Hibecovirus (Lu R.
etal., 2020). Легко протекающие заболевания вызывают 229Е, OC43,NL63 и HKU1;
тяжелые - SARS-CoV (обнаружен в 2002 г., 9-10% летальных исходов), MERS-CoV
(обнаружен в 2012 г., 35 % летальных исходов) и SARS-CoV-2 (обнаружен в 2019 г.,
0,25-5% летальных исходов) (Malik Y.A., 2020)
Атипичная пневмония, вызванная SARS-CoV, впервые обнаружена в
2002 г. у жителей китайской провинции Гуандун, после чего в 2003 г. последо
вала эпидемия, затронувшая 26 стран. Считается, что SARS-CoV произошел
от летучих мышей (.Rhinolophus affinis) и попал в популяции людей через про
межуточного хозяина: барсуков (Melogale moschata), гималайских пальмовых
циветт (Paguma larvata) и енотовидных собак (Nyctereutes procyonoides) (Guan
Y. etal., 2003).
Надзорные исследования среди различных популяций летучих мышей вы
явили присутствие у нескольких видов подковообразных летучих мышей (род
Глава 1. Биология коронавирусов
17
Rhinolophus) разнообразной группы CoV, очень похожих на SARS-CoV по орга
низации и последовательности генома. Такие вирусы обозначаются как SARSподобные CoV (SL-CoV), или SARS-CoV-подобные вирусы (Li W. et al., 2005).
Эти открытия повысили вероятность того, что летучие мыши являются есте
ственными резервуарами SARS-CoV, и вызвали всплеск поиска CoV у разных
видов летучих мышей в разных географических регионах (Ren W et al., 2008).
Ранняя фаза эпидемии атипичной пневмонии изначально характеризо
валась серией независимых случаев, вероятно, из-за зоонозной передачи.
Средняя фаза - антропонозная, относится к крупной вспышке SARS-CoV в
больнице Гуандун с более чем 130 первичными и вторичными заражениями
людей. Поздняя фаза началась в отеле М. в Гонконге, откуда вирус был пере
дан во Вьетнам, Сингапур, Канаду и США. Сравнение изолятов SARS-CoV,
полученных от людей на ранней, средней и поздней стадиях эпидемии (GZ02,
CUHK-W1 и Urbani соответственно), с изолятами вируса из пальмовой цивет
ты (HZ/SZ/61/03) и енотовидной собаки (A031G) позволило выявить 23 амино
кислотные вариации в S-гликопротеине, характерные для каждой фазы эпи
демии. Структурный анализ выявил изменения в положениях L479N и T487S,
показывающие, что они являются ключевыми остатками для эффективного
использования вирусом человеческого рецептора АСЕ2; однако функциональ
ное значение остальных замен осталось неизвестным (Li W. et al., 2005; Rockx
В. et al., 2007).
От эпидемии, вызванной SARS-CoV, пострадало более 8 тыс. человек, из
которых 9 -10% умерли даже при своевременном оказании отличной медицин
ской помощи. Многие из тех, кто пострадал при первых случаях новой бо
лезни, были медицинскими работниками, заразившимися в результате осмотра
пациентов для постановки диагноза. Атипичная пневмония, вызванная SARSCoV, стала первой масштабной эпидемией, сопровождающейся гибелью лю
дей, вызванной коронавирусом (Rothan Н.А., Byrareddy S.N., 2020).
MERS-CoV - как тогда считалось, проник к одногорбым верблюдам более
30 лет назад из резервуара, находившегося среди летучих мышей. У людей он
обнаружен в 2012 г. в Саудовской Аравии. Последние крупные вспышки заре
ги стри рован ы в Ю жной Корее в 2015 г. и в Саудовской Аравии в 2018 г. До сих
пор продолжают поступать сообщения о спорадических случаях болезни. По
состоянию на январь 2020 г. в 27 странах зарегистрировано 2519 подтвержден
ных случаев MERS и 866 случаев смерти от этой болезни (летальность ~ 35%)'.
Позже выяснилось, что MERS-CoV, как и SARS-CoV-2, - вирус неизвестно
го происхождения. Коронавирус летучих мышей, прямой предок MERS-CoV,
не обнаружен. Геномные последовательности вируса MERS-CoV, выделенного
1 World-Health-Organization. MERS situation update, January 2020. Geneva:
World-Health-Organization; 2020.
18
М.В.Супотницкий. COVID-19
от человека и верблюдов дромадеров, только на 65-80 % идентичны таковым
для других представителей подрода Merbecovirus от различных видов лету
чих мышей. При этом штаммы вируса MERS-CoV, выделенные от человека и
верблюдов, являются почти идентичными. В дальнейшем было показано, что
коронавирусы, относящиеся к MERS-CoV-подобным видам, выделены у двух
семейств летучих мышей Vespertilionidae и Nycteridae (WongA.C.P. etal., 2019).
Однако ни один из этих вирусов не является прямым прародителем возбудите
ля MERS, поскольку их S-белок существенно отличается от такового у челове
ческого вируса. Наиболее близким к вирусу MERS-CoV является MERS-CoVподобный штамм Neoromicia/5038, выделенный от летучих мышей Neoromicia
capensis в ЮАР (Geldenhuys М. et al., 2018; Сизикова Т.Е. с соавт., 2021).
Обе эпидемии дали толчок к исследованию этого вирусного семейства,
что позволило обнаружить еще два коронавируса, патогенных для человека:
HCoV-NL63 и HCoV-HKUl.
Перед вспышкой в Ухани были известны шесть видов коронавирусов, вы
зывающих инфекционный процесс в дыхательных путях человека (human
coronavirus, HCoV). Два высокопатогенных для человека вируса, SARS-CoV и
MERS-CoV, как и SARS-CoV-2, относятся к бетакоронавирусам. Они инфици
руют нижние отделы легких и вызывают тяжелый острый респираторный синд
ром. Остальные четыре (HCoV-NL63, HCoV-229E, HCoV-OC43 и HKU1) стано
вятся причиной легких заболеваний верхних дыхательных путей у иммунокомпетентных взрослых людей и тяжелых - у детей (Ria R. et al., 2021). Тяжелая
пневмония и фиброз легких взрослых являются фундаментальными для патоге
неза COVID-19, SARS и MERS, эти симптомы не типичны для инфекций, вы
званных HCoV-OC43 и HCoV-HKUl (Rothan Н.А., Byrareddy S.N., 2020). Более
широкое проникновение SARS-CoV-2 в общество связано с увеличением его
распространения через бессимптомных или пресимптомных носителей, кото
рые служат очагом быстрого распространения болезни (Gandhi М. et al., 2020).
Поиски природного резервуара SARS-CoV-2 начались с летучих мышей, так
как уже было установлено, что в распространении коронавирусов они играют
доминирующую роль (Сизикова и др., 2021). Это многочисленная группа мле
копитающих порядка Chiroptera, второй по величине отряд млекопитающих
после Rodentia, в настоящее время включают около 1420 видов, что составляет
около 22% от всех названных видов млекопитающих (Zhou Н. et al., 2021).
Летучие мыши - единственная группа млекопитающих, отдельные пред
ставители которой способны к длительным перелетам, что позволяет им быть
источником инфекции для других видов млекопитающих на огромных терри
ториях. После установления в 2002 г. роли летучих мышей в распространении
SARS-CoV в различных регионах мира у них было обнаружено более 30 опас
ных для людей и животных вирусов, принадлежащих к родам альфа- и бетакоронавирусов (рисунок 1.3).
Глава 1. Биология коронавирусов
Щ C oexistence o f Alphacoronavirus
& Betacoronavirus
Рисунок 1 .3 - Географическое распределение опасных для людей коро
навирусов летучих мышей. Бетакоронавирусы территориально менее
распространены, чем альфакоронавирусы. По A. Wong et al. (2019)
19
20
М.В.Супотницкий. COVID-19
Разнообразие видов и высокая плотность поселений летучих мышей пре
допределяют разнообразие клеток и клеточных рецепторов, необходимых для
размножения и рекомбинации вирусов, а также отбора их новых вариантов.
Уникальные механизмы репликации вирусной РНК, сопровождающиеся высо
кой частотой вирусной рекомбинации при контроле ошибок (спонтанных мута
ций), сделанных во время репликации вирусного генома, привели к большому
генетическому разнообразию среди вирусов обоих родов, что, в свою очередь,
потребовало их дальнейшего классифицирования на подроды (subgenus).
Опасные для людей инфекции у самих летучих мышей не приобретают
острый характер. Причины такой устойчивости не ясны. P. Zhou et al. (2016)
считают, что летучие мыши вырабатывают α-интерферон в количествах, пре
дотвращающих развитие у них вирусной инфекции. Поэтому летучие мыши удобная экологическая ниша для поддержания в природе не только коронави
русов, но и вирусов других таксонов, например филовирусов (лихорадки Мар
бург и Эбола) (КиЪа К. et al., 2005; Towner J.S. et al., 2009; van den Brand J. et
al., 2015; Fan Y. E t al., 2019; Zhao Y. et al., 2020), лиссавирусов (бешенство) и др.
(WangL.F. et al., 2015). Также они могут выполнять резервуарную роль в отно
шении нескольких вирусов одного семейства или нескольких видов из разных
семейств. У летучих мышей рода Rhinolophus (подковоносы) обнаружены од
новременно коронавирусы HKU2-CoVs (SADS-CoV) и SARSr-CoVs, вызываю
щие вспышки опасных болезней у свиней и у людей соответственно (Lau S.K.
et al., 2010). Установлено совместное сосуществование в резервуарах, образуе
мых летучими мышами рода Rousettus (летучие собаки или ночные крыланы),
коронавируса HKU9-CoVs, а также обнаруженного в 2019 г. обладающего ши
роким видовым тропизмом филовируса летучих мышей Mengla virus (MLAV),
филогенетически связанного с вирусами - возбудителями лихорадок Эбола и
Марбург (YangX.L. et al., 2019). Такое соседство в одной экологической нише
предрасполагает к внутри- и межвидовому генетическому обмену среди ви
русов и формированию опасных для людей реассортантов (Wong A.C.P. et al.,
2019). Заражение коронавирусами хищников (совы, ласки, ястребы, енотовид
ные собаки, циветты2 и др.) происходит в результате поедания инфицирован
ных летучих мышей (Fung S., Liu L.H., 2019). Скрининг более 5 тыс. насеко
моядных летучих мышей из Ганы, Украины, Румынии, Германии и Нидерлан
2 Из-за развития промышленности в дельте Жемчужной реки в провинции
Гуандун на юге Китая разведение циветт в последние годы увеличилось в 50 раз.
Их покупают живыми и держат в подсобном помещении ресторанов с традици
онной китайской кухней. И, видимо, они еще не раз станут источником новых
коронавирусов для местного населения. URL: https://www.lefigaro.fr/sciences/lemergence-du-nouveau-coronavirus-un-phenomene-naturel-favorise-par-les-activiteshumaines-20200324 (дата обращения: 25.03.2020 г.).
Глава 1. Биология коронавирусов
21
дов показал, что MERS-CoV-подобные вирусы встречаются у 24,9% летучих
мышей видов Nycteris bats (Щелеморды), обитающих в Африке, на Ближнем
Востоке, в Юго-Восточной Азии; и у 14,7% вида Pipistrelle bats (Нетопырикарлики), обитающего на Европейском континенте (Annan A. et al., 2013).
Бетакоронавирусы из рода Merbecovirus, к которому принадлежит MERSCoV, обнаружили в фекалиях европейских ежей Erinaceus europaeus в Герма
нии (Corman V.M. et al., 2014), Франции (Monchatre-Leroy Е. et al., 2017), на
Британских островах (Monchatre-Leroy Е. et al., 2017), т. е. везде, где искали.
Для изучения возможного происхождения MERS-CoV в резервуарах, поддер
живающихся среди млекопитающих в Китае, а также для понимания разно
образия хозяев и эволюционного пути видов, относящихся к мербековирусам,
S.K. Lau et al. (2019) были взяты образцы от различных млекопитающих-эндемиков. От двух амурских ежей (Erinaceus amurensis), эндемичных для россий
ского Дальнего Востока и Северного Китая, им удалось выделить ранее неиз
вестный бетакоронавирус - Ea-Hed-CoV HKU31. Анализ его генома показал
принадлежность вируса к новому виду из рода Merbecovirus. Наиболее тесно
он связан с коронавирусом европейского ежа Eri-CoV (с 79,6% идентичностью
последовательности генома), выделенного от ежей в Германии; и менее - с
MERS-CoV (68,4% идентичностью последовательности генома), выделенного
от одногорбых верблюдов. Также показана его вовлеченность в естественную
рекомбинацию с коронавирусами летучих мышей. S.K .L au et al. (2019) счита
ют, что ежи в разных географических районах являются естественным резер
вуаром мербековирусов. И хотя не получено экспериментальных доказательств
использования спайк-белка Ea-Bat-CoV HK U 31 в качестве рецептора hDPP4,
благодаря чему MERS-CoV вызывает тяжелый инфекционный процесс у лю
дей, способность коронавирусов ежей преодолевать межвидовой барьер еще
предстоит выяснить, поскольку рецептор, используемый этими вирусами для
проникновения в клетки, остается неизвестным.
Предки HCoV-229E и HCoV-NL63 обнаружены среди африканских летучих
мышей. Верблюды играли роль промежуточных хозяев для HCoV-229E. Виру
сы HCoV-OC43 и HKU1 поддерживаются среди грызунов, для людей опасно
сти они не представляют. В 2017 г. от свиней выделен вирус, вызывающий син
дром острой диареи у свиней (SADS). Его природным резервуаром считается
подковообразная летучая мышь Rhinolophus bat. Доказательств его опасности
для людей не получено (Cui Jie et al., 2019).
Значительное число видов млекопитающих, включая домашний скот и до
машних животных, восприимчивы к заражению альфакоронавирусами ибетакоронавирусами. Гаммакоронавирусы и дельтакоронавирусы в основном обна
руживают у птиц.
Наиболее изученные патогенные для людей и животных коронавирусы пе
речислены в таблице 1.1.
22
М.В. Супотницкий. COVID-19
Таблица 1.1 - Наиболее изученные патогенные для людей и живот
ных коронавирусы*
Вирус
Human CoV-229E
Род
alpha
Human CoV-NL63
To же
PRCV/ISU-1
TGEV/PUR46-MAD
tt
u
PEDV/ZJU-G1-2013
SeACoV-CH/GD-01
tt
a
SADS-CoV
tt
Canine
TU336/F/2008
CoV/
Camel alpha-coronaviras
isolate camel/Riyadh
Feline infectious pe
ritonitis vims
Human CoV-HKUl
Human CoV-OC43
Патогенность Симптомы
Человек
Легкие инфекции верхнего респира
торного тракта
Человек
Легкие инфекции верхнего респира
торного тракта
Свиньи
То же
Свинья
То же
Собаки
Верблюды
tt
beta
To же
Кошки
Человек
Человек,
шимпанзе
Диарея со 100% летальностью сре
ди поросят менее 2-х недельного
возраста
Тяжело протекающая диарея
Тяжелая и острая диарея, острая
рвота
Синдром острой диареи у свиней
(Swine acute diarrhea syndrome)
Респираторный коронавирус собак
(Canine respiratory coronavims). Диа
рея, легкие клинические признаки
Бессимптомно
Лихорадка, васкулит и серозит с вы
потами или без них
Пневмония
Легко протекающие инфекции рес
пираторного тракта, лишь в 3-8%
случаев сопровождающиеся пора
жением нижних отделов респира
торного тракта и не связанные со
статистически значимой летально
стью. Возбудитель респираторного
заболевания легкой и средней степе
ни тяжести среди диких шимпанзе в
Кот-д’Ивуаре
Тяжелый острый респираторный
синдром (Severe acute respiratory
syndrome, SARS; «атипичная пнев
мония»)
Рисунок 1.5 - Геномы коронавирусов типовых видов различных родов.
Типовая структура генома CoV выстроена в направлении 5'-ORFla-ORFlb-S-E-M-N-3'.
Перекрывающиеся открытые рамки считывания ORFla и ORFlb занимают две трети
генома CoV со стороны 5'-конца и кодируют 16 высококонсервативных неструктурных
белков (Nsp), необходимых для репликации вирусной РНК в клетке хозяина. Треть
генома, расположенная в направлении 3'-конца РНК, кодирует наборы общих для
всех CoV структурных белков (шипы, S; оболочка, Е; мембрана, М; нуклеокапсид, N)
и вспомогательные белки, индивидуальные у разных CoV. По CuiJ. et al. (2019)
Цикл репликации коронавируса происходит в несколько этапов: прикре
пление и проникновение в клетку, трансляция вирусной РНК-репликазы,
транскрипция и репликация генома, трансляция структурных белков, сборка и
высвобождение вириона (рисунок 1.6).
После сбрасывания оболочки геномная РНК коронавируса служит транскриптом для трансляции O R Fla. Так как вирусный геном имитирует стан
дартные клеточные мРНК, он немедленно распознается машиной трансляции
клетки-хозяина. Клеткой синтезируется полипротеин рр 1а, и благодаря сдвигу
рамки считывания трансляция продолжается на O R Flb с образованием более
длинного полипротеина pplab. При аутопротеолитическом расщеплении p p la
(400 кДа) и p p lab (800 кДа) образуется 15-16 неструктурных белков (Nsps) с
различными функциями. Все вместе они образуют репликазный комплекс, уча-
М.В.Супотницкий. COVID-19
34
Высвобож дение
вируса из к л етки
Присоединение к кл етке
и проникновение в ее
ц и то п л азм у
Эндоцитоз
С брасы вание
оболочки
Мембранное
слияние
(езикула с гладко!
оболочкой
Эндосома
(-) gRNA
Р епли кац и я
Т ран скри п ц и я
Протеолитическое
расщепление
/Д
(-) sgRNAs
Нуклеокапсид
С борка
вируса
ERGIC
’(+) sgRNAs
Мембранная
перестановка
1 С труктурны е белки
{ ^ спайковый
1 | оболочечный
| % мембранный
j ® нуклеокапсидны й
Рисунок 1 .6 - Цикл репликации коронавирусов человека.
Инфекционный процесс начинается с прикрепления HCoV рецептор-связывающим до
меном к родственному рецептору на поверхности клетки-мишени, после чего запускает
ся механизм рецепторного эндоцитоза и вирус поглощается эндосомой, затем происхо
дит «разборка» вируса (слева вверху). Оболочка вируса «сбрасывается», и геномная РНК
(gRNA) высвобождается в цитоплазму клетки, где служит матрицей для трансляции
РНК репликазой полипротеинов ppla и pplab, которые расщепляются с образованием
неструктурных белков (Nsps), индуцирующих образование в клетке двухмембранных
везикул (double-membrane vesicles, DMVs), где формируются транскрипционные ком
плексы вирусной репликации (replication transcription complexes, RTCs). Полноразмерная
геномная РНК [(+)gRNA] реплицируется через промежуточные отрицательно-смысло
вые РНК [(-)gRNA (negative-sense intermediate)], служащие матрицей для синтеза новой
субгеномной РНК (sgRNAs) с положительной цепью (в центре рисунка). Эти sgRNAs ко
дируют вирусные структурные и вспомогательные белки. Сборка вирусных частиц про
исходит в промежуточном компартменте эндоплазматического ретикулюма (ER-Golgi,
ERGIC), скрывающего их в своем пространстве от внутриклеточных механизмов, рас
познающих и уничтожающих чужеродную РНК. Зрелые вирионы высвобождаются из
клетки по секреторному пути (в правой верхней части рисунка) (Fung S., Liu L.H., 2019)
Глава 1. Биология коронавирусов
35
ствующий в репликации РНК-генома, процессинга субгеномной РНК и упа
ковки «зародышевых вирионов» в цитоплазме клетки (см. таблицу 1.2).
Активность РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRp) кодируется в nsp!2,
тогда как активность папаин-подобной протеазы (PLPro) и основной протеазы (Мрго) кодируется в m p3 и т р5 соответственно. Белки Nsp3, 4 и 6 также
индуцируют перестройку клеточной мембраны с образованием двухмембран
ных везикул (double-membrane vesicles, DMV), или сферул (spherules), где со
бирается транскрипционный комплекс репликации коронавируса (replication
transcription complexes, RTCs) (FungS., Liu L.H., 2019; SubissiaL. et al., 2014).
Используя РНК вируса в качестве матрицы (шаблона), РНК-репликаза син
тезирует полноразмерный отрицательно-смысловой антигеном (negativesense
antigenome) коронавируса, который, в свою очередь, служит матрицей для син
теза новой геномной РНК. РНК-репликаза может переключать матрицу во вре
мя прерывистой транскрипции генома в специфических сайтах, называемых
регулируемыми транскрипцией последовательностями. Большинство sgRNAs
коронавируса являются функционально моноцистронными. Трансмембранные
структурные белки (S, НЕ, М и Е) и некоторые связанные с мембраной вспомо
гательные белки транслируются в эндоплазматическом ретикулюме (ER). Бе
лок N транслируется цитозольными рибосомами. Большинство структурных
белков коронавируса подвергается посттрансляционным модификациям, опре
деляющим их функции в жизненном цикле вируса (Fung S., Liu L.H., 2019).
Сборка частиц происходит в промежуточном компартменте ER-Golgi
(ERGIC)14 и управляется белком М. Гомотипическое взаимодействие белка
М обеспечивает основу для морфогенеза вирионов, тогда как взаимодействия
Μ- S и M -N облегчают рекрутирование структурных компонентов в место
сборки. Белок Е способствует сборке частиц, взаимодействуя с белком М и
вызывая изгиб мембраны. Наконец, частицы коронавируса, поступающие
в ERGIC, транспортируются в везикулах с гладкой стенкой (smooth-walled
vesicles) и переправляются по секреторному пути для высвобождения из клет
ки путем экзоцитоза. По «пути» они одевают липидный бислой из клетки-хо
зяина и в таком виде отпочковываются от клетки-хозяина (Fung S., Liu L.H.,
2019; Schoeman D., Fielding B.C., 2019).
Принципиально важно то, что РНК коронавирусов транслируется и репли
цируется только в цитозоле инфицированных клеток, т. е. с использованием ап
парата транскрипции вируса, и, таким образом, эволюция коронавирусов всег
да происходила в цитозоле пермиссивных клеток без участия аппарата транс
крипции хозяина ядра клетки (кэппинг, сплайсинг и полиаденилирование).
14 ER-Golgi-промежуточный компартмент (ER-Golgi intermediate compartment,
ER-Golgi или ERGIC) - органелла в эукариотических клетках. Обеспечивает транс
портировку белков между эндоплазматическим ретикулюмом и комплексом Гольджи.
36
М.В. Супотницкий. COVID-19
Пластичность генома коронавирусов
Обеспечивается спонтанными мутациями, гомологичной рекомбинацией с
другими геномами коронавирусов и путем вмешательства в геном коронавируса (искусственная генетическая изменчивость коронавирусов).
Мутации в геноме вируса возникают случайно в ходе его репликации, т. е.
процесса удвоения нуклеиновой кислоты15. РНК-вирусы обычно имеют бо
лее высокую скорость мутаций, чем ДНК-вирусы. Коронавирусы совершают
меньше мутаций, чем большинство РНК-вирусов, потому что они кодируют
фермент, исправляющий некоторые ошибки, сделанные во время репликации.
Все генетические и биохимические данные подтверждают гипотезу о том, что
nsp 14-ExoN выполняет функцию проверки РНК, т. е. является корректирую
щей экзорибонуклеазой (proofreading exoribonuclease). N -концевой домен экзорибонуклеазы (ExoN) играет роль корректора для предотвращения летального
мутагенеза, а С-концевой домен действует как (гуанин-Ш )-метилтрансфераза
(N7-MTa3a) для кэппирования мРНК. Обе функции необходимы для того, что
бы размер генома коронавируса не выходил за пределы теоретического преде
ла, налагаемого частотой ошибок вирусных РНК-полимераз. Молекулярная
основа этих функций неизвестна (Μα Y. et al., 2015). Однако CoV, лишенные
активности ExoN (ExoN-), были в 300 раз более чувствительны к воздействию
мутагенов (Smith Е. С. et al., 2013).
Уверенность разработчиков вакцин в корректирующих возможностях
nsp 14-ExoN при проверке РНК в 2020 г. создало им иллюзию возможности
создания вакцины на основе одной последовательности S-белка, которая бу
дет генерировать иммунную защиту от всех циркулирующих вариантов SARSCoV-2. Однако варианты SARS-CoV-2 с мутациями в S-белке появились во
всем мире, что создало потенциальные проблемы для вакцинации и терапии
специфическими антителами, и этот процесс продолжается (McCormick К. et
al., 2021).
В большинстве случаев судьба вновь возникшей мутации определяется
естественным отбором. Частота тех, которые дают конкурентное преимуще
ство в отношении репликации вируса, передачи или ухода от иммунитета, бу
дет увеличиваться, а те, которые снижают способность вируса к размножению
15 Термины «мутация», «вариант» и «штамм» часто используются как сино
нимы при описании эпидемиологии коронавирусов, но это не так. Мутация отно
сится к фактическому изменению последовательности: например, мутация D614G
представляет собой замену аспарагиновой кислоты (D) на глицин (G) в положении
614 гликопротеина шипа. Геномы, различающиеся по последовательности, часто
называют вариантами. Последний термин несколько менее точен, потому что два
варианта могут отличаться одной или несколькими мутациями. Строго говоря, ва
риант - это штамм, если он имеет явно другой фенотип (например, различие в антигенности, трансмиссивности или вирулентности) (Lauring A.S. et al., 2021).
Глава 1. Биология коронавирусов
37
и передаче, как правило, убираются из популяции циркулирующих вирусов
(Lauring A.S. et al., 2021).
Давление естественного отбора на случайно возникающие точечные
мутации в геноме коронавирусов ведет к антигенному дрейфу и появлению
новых эпидемически значимых штаммов. Антигенный дрейф в доковидный
период наблюдали среди коронавирусов ОС43, 229Е и SARS-CoV-1. Приме
чательно, что единственное изменение аминокислоты в S-белке SARS-CoV-1
(D480A/G) в его рецептор-связывающем домене (RBD) привело к появлению
этого штамма у людей и циветт. Он стал доминирующим вариантом среди ви
русов 2003/2004 гг., так как приобрел способность «ускользать» от нейтрали
зующего мАТ 80R, а иммунное давление со стороны 80R в условиях in vitro
повторяло появление мутации D480 у SARS-CoV-1 (Khailany R.A. etal., 2020)16.
Частота мутаций может увеличиваться и уменьшаться из-за случайных со
бытий. Например, «эффект основателя» возникает, когда ограниченное коли
чество отдельных вирусов создает новую популяцию во время передачи. Му
тации, присутствующие в геноме этих вирусных предков, будут доминировать
в популяции независимо от их влияния на вирусную приспособленность. Та
кое же взаимодействие естественного отбора и случайных событий формирует
эволюцию вируса внутри хозяев, в сообществах и в разных странах (Lauring
A.S. etal., 2021).
Наиболее гипервариабельным у коронавирусов является ген белка S, от
вечающий за их межвидовую передачу, вирулентность и контагиозность.
У разных видов коронавирусов скорость его мутирования различается. Для па
тогена птиц IBV гипервариабельность гена белка S оценивается в пределах 0.3-0.6* 10‘2 замен в год/сайт (Cavanagh D. et al., 1998). Для гена белка S коро
навируса 229Е, вызывающего легко протекающие инфекции респираторного
тракта у людей, 3 χ 10'4 замен в год/сайт (Руге К. et al., 2006). Такие мутации
носят случайный характер и обеспечивают преимущество вирусу в экосисте
мах, если они будут «подхвачены» естественным отбором, что может произой
ти только при опять же случайном проникновении мутировавшего вируса в
нового хозяина. Однако мутации охватывают гораздо больше генов, чем ген
белка S, и их последствия трудно просчитать применительно к контагиозности, вирулентности вируса и его способности преодолевать приобретенный и
врожденный иммунитет человека.
16 Нечто подобное произошло и с SARS-CoV-2. Мутация D614G (замена в по
ложении 614 аспарагиновой кислоты на глицин) в рецептор-связывающем домене
S-белка позволила вирусу более эффективно связываться рецептором АСЕ2. Тем
самым вирус получил избирательное преимущество при заражении людей и пере
даче в популяции. В начале марта 2020 г. такие штаммы SARS-CoV-2 преобладали
в Европе. В течение следующего месяца они достигли глобального доминирования
(Korber et al., 2020; Zhang et al., 2020). Более подробно см. в главе 2.
М.В.Супотницкий. COVID-19
38
MERS-CoV ChinaGDOl
n$pl-nsp8
nsplO | n s p ll
nsp9
nspl2
nspl3 !
MERS-CoV lineage 5
nspl-nsp8
nsp9
> l-2499bp *2500-5000bp >
nspl
n s tf 1 nsp3
nsp4-6
nsp9-12
nsp7-8
n spl6
nspl-nsplS
■ HCOV-NL63 496
HCoV-HKUl
|
nspl-2
nsp3
nsplS-nspl6
n$p!3-16
!
!
:
S
2500-4500bp 4500- llSOObp 11500-12500bp 12500-14500bp
= OC43 genotype В — 2145А/Ю
* OC43 genotype С — 3647/06
HCOV-NL63 Amsterdam 1
E
M
E
M
4
s
24191bp-3' end
2500-5000bp
I -OC43 genotype С — HK04-01
I -OC43 genotype В — BE03
HCOV-OC43 genotype E
3074A/12
nspl4
>
16174-24190 bp
» MERS-CoV— lineage 4
1 -16173bp
=MERS-CoV— lineage 3
HCoV-OC43 genotype 0
HK04-02
nsp13 J
n$pl2
nsplO j n s p ll
nspl5*nspl6
nspl4
! ·
17311-23804 bp
!
MERS-CoV— group 5 KSA-CAMEL-378
1 -17026 Ьр
= MERS-Cov— group 3 Hafr-Al-Batin-1-2013
I
E M
s
N
28000-3' end
=OC43 genotype D — 5240/07
“I «
21072-21161bp 21662-21884bp
1 nsp4
nsp5
j
nsp6-7 J nsp8 j nsp9-10 |
nsp ll-16
N
M
E
S
■murine hepatitis virus (MHV)
HKU1 genotype 6
nspl-nsp5
|
nsp6
j
nsp7
nsp8-nsp!6
|
HE
M
E
S
|
-
'11500-13000bp'
HKU1 genotype A
rvspi-nsplS
5
■ 1 - HKU1-N15— genotype В
SARS-CoV Tor2
nspl-nsp8
nsp9
nsplO
n s p ll
12613-13344bp
аЙШ » group 1coronavirus— eg. 229E
Civet SARS Cov SZ3/2003
nspl-nsp8
nsp9
nsplO
■ Bat SARS CoVRp3/2004
E
M
-
*21500-22500bp*
« HKU1-N16— genotype С
n s p ll
nspl 2
nspl3
nsp.14
nspl5-nspl6
S
E
M
s
E
M
-
13392-13610bp; S
15259-15342bp;
18117-l8980bp
15974-16108bp;
■ group III coronavirus— eg. IBV
nspl2
nspl3
nspl4
n $ p l5 n sp l6
N
1-21300 bp
■ Bat SARS CoVRf1/2004
Рисунок 1.7 - Мозаичная структура генома коронавирусов, вызываю
щих заболевания у людей.
Окрашенные области каждого коронавируса указывают на генетическую рекомби
нацию в рекомбинационных сайтах с коронавирусами зоонозного происхождения.
Определенные положения нуклеотидов, где произошла рекомбинация, показаны
пунктирными линиями. Например, вирус NL63 является рекомбинантом. Рекомби
национные сайты находятся в двух участках гена белка S и заняты вставками из
коронавируса Amsterdam 496. Рекомбинационные события характерны для различ
ных генотипов вируса HKU1. Рекомбинационные сайты обнаружены у вирусов ге
нотипов В и С в генах nsp6-nsp7 и nspl6-HE соответственно. Также было показано,
что HKU1 способен рекомбинировать в генах nsp3, nsp4, nsp6, nsp7, nps9 и nsplO с
бетакоронавирусами животных, такими как MHV. SARS-CoV имеет рекомбинант
ную историю с линиями альфа- и гамма-CoV. В РНК-зависимой РНК-полимеразе
(RDRP, ген nsp 12) были идентифицированы рекомбинационные сайты и большое
количество рекомбинантных областей в следующих участках: нуклеотиды 13392—
13610, 15259-15342 и 15974—16108 на основе последовательностей штамма SARSCoV TOR2. Участки рекомбинации были также определены в генах nsp9, nsplO (в
12613-13344), nsp 14 (18117-18980). Другое исследование, анализирующее геном
Глава 1. Биология коронавирусов
39
(продолжение подрисуночной подписи)
штамма SARS-CoV CV7, показало семь предполагаемых мест рекомбинации меж
ду SARS-CoV и шестью другими коронавирусами: PEDV, TGEV, BCV, 229Е, MHV
и IBV. Это наблюдение говорит о том, что SARS-CoV возник через последователь
ную горизонтальную передачу и генетическую рекомбинацию, усиливая процесс
адаптации к своему новому хозяину [(Sm S. et al., 2016), приведен фрагмент схемы]
Рекомбинация. Наибольшую пластичность геному CoV, лежащую в осно
ве проявления внутривидовой изменчивости, межвидового «прыжка хозяина»
(«host jump») и образования новых видов CoVs, создает возможность обшир
ной гомологичной рекомбинации с геномами других коронавирусов, циркулирую
щих в одних и тех же хозяевах. В основе такой рекомбинации лежит сложный
жизненный цикл коронавирусов, осуществляющийся через образование набора
субгеномных РНК (см. рисунок 1.6) и возможность переключения матриц раз
ных коронавирусов. Для геномов РНК-вирусов существует обратная корреляция
между длиной генома и скоростью рекомбинации, поскольку более длинные ге
номы кодируют факторы корректуры. При SARS-CoV-2 контроль этого процесса
зависит от активности белка N spl4. Рекомбинация может естественным обра
зом происходить в результате коинфекции разными штаммами одного и того же
вируса. По этой причине геном циркулирующих в природных резервуарах коро
навирусов всегда является мозаичным, а сами коронавирусы поддерживаются в
виде квазивидовых пулов17. Также это означает, что одно филогенетическое дре
во не всегда может адекватно отражать эволюционную историю SARS-CoV-2.
Точный механизм генетической рекомбинации у CoVs остается неясным: ре
комбинационные сайты («breakpoints» - точечный разрыв при рекомбинации)
кажутся расположенными по геному случайным образом, так как у коронави
русов они различны (Su S. et al., 2016; Edara V-V et al., 2021) (рисунок 1.7).
Сарбековирусы, к которым относятся SARS-CoV и SARS-CoV-2, часто
подвергаются рекомбинации в природных резервуарах, но SARS-CoV-2 не яв
ляется рекомбинантом каких-либо сарбековирусов, обнаруженных на сегод
няшний день. Его рецептор-связывающий мотив, важный для специфичности
связывания человеческого рецептора АСЕ2, по-видимому, является наслед
ственным признаком, присущим множеству вирусов летучих мышей (Yurkovetskiy L. et al., 2020).
Варианты коронавирусов, образующихся в результате случайно происхо
дящих процессов гомологичной рекомбинации и возникновения спонтанных
мутаций, не нацелены на межвидовой «прыжок» и закрепляются в новой эко
логической нише как случайное событие (рисунок 1.8).
17 SARS-CoV-2 в эпидемическом процессе ведет себя в полном соответствии с
этой схемой - как множественно-штаммовая инфекция (см. главу 2 «Характер рас
пространения SARS-CoV-2 в эпидемическом процессе»).
М.В. Супотницкий. COVID-19
40
Вторичный хозяин
(резервуар)
ф
Адаптация
Инфицирование
человека
Адаптация
А
Э п и д е м и ч е с к и й ш та м м
Δ паптопца
Адаптация
Прямое
инфицирование ^ У
человека
Вторичный
хозяин
(резервуар)
Б
^
Прямое
инфицирование
человека
Вторичный
хозяин
(резервуар)
В
/
\
Э п и д е м и ч е с к и й ш та м м
Рисунок 1.8 - Проникновение в человеческие популяции коронавирусов в ре
зультате случайных процессов и событий.
Коронавирусы в популяциях летучих мышей циркулируют в виде квазивидовых
пулов. (А и Б) Их мутанты, способные проникнуть в популяции других видов
(красный круг), представлены редкими вариантами, случайно образовавшимися
в результате спонтанных мутаций. Облегчает проникновение в популяции людей
заражение вирусом какого-то промежуточного вида (формируется вторичный ре
зервуар), обитающего в непосредственном контакте с людьми, имеющего сходные
с человеческими рецепторы-мишени, и последующая адаптация в этом хозяине.
Либо передача вируса происходит между летучими мышами и людьми без пред
варительной адаптации к промежуточному хозяину. Вспышка болезни среди лю
дей происходит в обоих случаях после формирования эпидемического штамма,
т. е. после адаптации вируса к новому хозяину. (В) Предполагается, что образо
вание химерных SARS-подобных вирусов происходит тогда, когда в квазивидо
вых пулах, циркулирующих в сообществах летучих мышей, содержатся вирусы,
способные заражать клетки человека (красные кружки), но для своего поддержа
ния в природе не нуждающиеся в человеке. Возникновение эпидемии, вызванной
«новыми вирусами», происходит в результате случайной адаптации во вторичных
резервуарах или человеческих популяциях их рекомбинантов с вирулентными
для летучих мышей вирусами (кружки с зелеными контурами), приобретшими,
благодаря мутации в гене, кодирующем субъединицу белка шипа S1, способность
узнавать рецепторы-мишени (их ортологи) у человека (Menachery V.D. et al., 2015)
Ускорить внутривидовую изменчивость и при этом достигнуть межвидо
вого «прыжка хозяина» не случайным образом, а в выбранный эксперимента
тором вид возможно путем вмешательства в геном коронавируса (Menachery
V.D. et al., 2015).
Глава 1. Биология коронавирусов
41
Искусственная генетическая изменчивость коронавирусов
Коронавирусы уже не менее 25 лет являются рутиной генной инженерии,
и прогнозировать создание новых «химер» - это все равно что утром предре
кать наступление вечера. Их создание стало обычным делом в практике двух
сотрудничающих/конкурирующих научных школ: Уханьского института ви
русологии (Wuhan Institute o f Virology, WIV; China)18 - руководитель школы
Ши Чжэнли (Zhengli-Li Shi, 1964 г.р.); и Университета Северной Каролины
в Чапел-Хилл (University o f North Carolina at Chapel Hill, UNC, UNC-Chapel
Hill; United States) - руководитель Ральф Стивен Барик (Ralph Steven Baric,
1954 г.р.)19. Исследования по изменению генома коронавирусов проводятся
с благородными, публично озвучиваемыми целями: определить, что именно
отвечает за способность коронавирусов переходить от одного биологического
вида животных к другому; могут ли они попасть от животных к людям; могут
ли распространяться воздушно-капельным путем между людьми и создать спа
сительную вакцину на тот случай и т. п. Ниже мы штрихами поясним достигну
тый уровень исследований по получению новых коронавирусных химер. Более
поробно о манипуляциях с геном коронавирусов можно прочитать в работе
российского ученого Юрия Дейгина20.
Основной задачей таких исследований в конце 1990-х гг. было выявление
молекулярной основы взаимодействия коронавирусов с соответствующими им
рецепторами клетки-хозяина. Ее решение облегчило бы понимание патогенеза
коронавирусных инфекций, однако этому мешало незнание деталей процес
са сборки вирионов. Возможность начать изучение роли отдельных белков в
морфогенезе коронавируса предоставила новая технология - сборка коронавирусоподобных частиц (coronavirus-like particles, VLP) из коэкспрессируемых в
18 Институт был основан в 1956 г. как Уханьская лаборатория микробиологии
Академии наук Китая. В январе 2015 г. в институте французским подрядчиком из
Лиона построена первая в КНР лаборатория с уровнем защиты BSL-4. Стоимость
контракта - 44 млн долл. США. Сотрудники прошли обучение в лаборатории BSL-4
в Галвестоне, штат Техас (The Galveston National Laboratory in Galveston, Texas (US).
19 Это основные научные школы, существуют и другие. Например, David
Axelrod Institute, Wadsworth Center for Laboratories and Research, New York State
Department of Health, Albany, New York 12201, 1 and Institute of Virology, Department
of Infectious Diseases and Immunology, Faculty of Veterinary Medicine, and Institute of
Biomembranes, Utrecht University, 3584 CL Utrecht, The Netherlands.
20 Deigin Y. Lab-Made? SARS-CoV-2 Genealogy through the Lens of Gain-ofFunction Research, https://yurideigin.medium.com/lab-made-cov2-genealogy-throughthe-lens-of-gain-of-function-research-f96dd7413748 (дата обращения: 16.06.2021) очень содержательное научное «эссе» о получении коронавирусных химер на осно
ве природных штаммов коронавирусов. В этой же работе Юрий Дейгин предлагает
подходы к определению признаков вмешательства в геном вирусов.
42
М.В.Супотнищий. COVID-19
культуре клеток белков Μ, Е и S без участия нуклеокапсида вируса. VLP вы
свобождались из клеток и образовывали гомогенную популяцию, морфологи
чески неотличимую от нормальных вирионов (Godeke G-J. et al., 1999).
Белки М и Е могли самостоятельно образовывать VLP. Роль S-белка в сбор
ке вириона и его почковании оставалась непонятной. Белок S, который сам по
себе транспортировался к плазматической мембране, удерживался в комплексе
Гольджи за счет его ассоциации с белком М. S-мультимеры каким-то образом
специфически вписывались в пустоты массивов мономеров М (или М и Е), но
они не вносили особого вклада в общую стабильность VLP (Opstelten D-J.E.
et al., 1995). Стало очевидным, что S-белок, хотя и не требуется для сборки
вируса, необходим ему для какой-то иной важной функции, например, для ин
фицирования клетки (KuoL. et al., 2000).
Чтобы доказать роль S-белка в специфическом узнавании рецепторов на по
верхности клеток-мишеней и таким образом показать его участие в иницииро
вании инфекционного процесса, L. Kuo et al. (2000) сконструировали мутант
вируса гепатита мышей (mouse hepatitis vims, MHV), у которого эктодомен ши
пового гликопротеина (S) был заменен сильно дивергировавшим эктодоменом
S-белка вируса инфекционного перитонита кошек (feline infectious peritonitis
vims, FIPV). MHV и FIPV относятся к двум разным группам коронавирусов и
каждая из них высокоспецифична для своего соответствующего вида хозяина.
S-белки MHV и FIPV (с 1324 и 1452 остатками соответственно) имеют только
26 % общей аминокислотной идентичности, их наибольшее расхождение про
исходит в аминоконцевой половине каждой молекулы. Они распознают раз
ные рецепторы: MHV - членов семейства билиарных гликопротеинов мышей;
FIPV - кошачью аминопептидазу N (fAPN).
Полученный жизнеспособный химерный вирус, обозначенный как fMHV,
приобрел способность пересекать видовой барьер - т. е. инфицировать клетки
кошек, и одновременно он потерял способность инфицировать клетки мыши в
культуре ткани. Это реципрокное переключение видовой специфичности ре
шительно поддержало идею исследователей о том, что диапазон клеток-хозяев
коронавируса определяется в первую очередь на уровне взаимодействий между
S-белком и рецептором вируса на клетке хозяина. S-белок коронавируса - ос
новной и, возможно, единственный фактор его видовой специфичности. В то
же время авторы отдавали себе отчет в ограниченности использованного ими
метода сайт-специфического мутагенеза для исследований экспрессии и функ
ции генов из-за чрезвычайно большого размера генома коронавирусов. На мо
мент публикации их работы не удалось сконструировать полноразмерный клон
кДНК какого-либо коронавируса, пригодный для производства (транскрипции)
инфекционной РНК (Kuo L. et al., 2000).
Получить полноразмерную инфекционную кДНК гигантского (для виру
сов) генома размером около 30 т.п.н. да еще в сочетании с участками неста
Глава 1. Биология коронавирусов
43
бильности - очень сложная задача для молекулярных биологов. В начале нуле
вых годов ее решила группа Ральфа Барика, используя вирусы трансмиссивно
го гастроэнтерита (ransmissible gastroenteritis virus, TGEV) и гепатита мышей
(штамм MHV-A59), тогда наиболее изученных среди коронавирусов (Yount В.
et al., 2000; 2002).
Они собрали полноразмерные кДНК обоих вирусов, используя новый под
ход, заключающийся в получении на плазмидах отдельных субклонов кДНК,
охватывающих весь геном вируса. Каждый клон был сконструирован с уни
кальными фланкирующими соединяющими соединениями, определяющими
их сборку только с соседними субклонами кДНК, что позволило сшить их
вместе в условиях in vitro и получить интактную конструкцию кДНК, полно
стью соответствующую исходной плюс-цепи РНК коронавируса. В ходе лиги
рования кДНК субклонов фланкирующие соединения убирались, и признаков
сборки новой полноразмерной кДНК не оставалось. Транскрипты, полученные
из полноразмерной кДНК коронавируса, с помощью электропорации вводили
в пермиссивные клеточные линии, и в них начиналась сборка полноценных,
обладающих инфекционностью, вирусных частиц (Yount В. et al., 2000; 2002).
Общая схема сборки клонов кДНК TGEV в полноразмерную кДНК инфекци
онного РНК-вируса показана на рисунке 1.9.
Полный геном SARS-CoV Urbani был собран этим же способом в виде шес
ти смежных субклонов. Через уникальные сайты рестрикционной эндонуклеа
зы Bgll их соединяли в полноразмерную кДНК вируса, лигировали и в услови
ях in vitro использовали в качестве матрицы для транскрипции РНК с помощью
РНК-полимеразы. Полученные РНК-транскрипты оказались инфекционными,
т. е. группа Барика полностью воспроизвела природный штамм SARS-CoV по
его нуклеотидной последовательности (Yount В. et al., 2003).
До синтетической коронавирусологии оставался один шаг - надо было
уже не воспроизводить природные вирусы, а создавать их с новыми свой
ствами21. Однако необходимо было понять масштабы изменения S-белка и
в какую сторону их менять для расширения специфичности коронавируса в
органах и тканях традиционного хозяина и расширения диапазона его новых
хозяев. Такие опыты велись с MHV. Диапазон хозяев и специфичность ви
руса пытались расширить путем его переключения с высокоспецифического
рецептора (отдельные билиарные гликопротеины мышей) на неспецифиче
ский - гепаринсульфат (линейный полисахарид, обнаруженный во всех тка
нях животных). Что из этого получилось, из статьи неясно. Но времена изме
нились. Смертоносная эпидемия SARS сместила интересы исследователей с
вариаций S-белка M HV и FIPV к S-белку, обеспечивающему специфичность
более опасных коронавирусов. Ключевой проблемой стал механизм, по кото21 Это пока еще не «с нуля»!
44
М.В. Супотницкий. COVID-19
Thr-Pro
ACT-CCT
7437.
Asp-Glu
CAC-GAA
3435
Gln-Glu
CAA-GAA
Val-Asp
GTA-GAT
19,575
lle-Val
ATC-GTC
18,473
^7455
3Clpro
PL
Ser-Phe
TCT-TTT
2029
SG ene
PL
2.0
40
Μ N
3'
UUUAAAC
12,332
TTTTTTC
TTTCTTC
3632
Ala-Pro
GCT-CCT
16,140
Bgl 1
A/B1
0
С
Pol MIB Hel
□Ю л
5'
Asp-Gly' Val-Met
Phe-Val
Ser-Ala
TTC-GTC TCT-GCT GAT-GGT GTG-ATG
26,699
26,704
19,592
21,002
Asn-Asp
Lys-GIn
Asn-lle
AAT-GAT
AAA-CAA
AAT-ATA
20,579
,463
p 28,043
За E
lorfS
Рисунок 1.9 - Общая схема сборки шести клонов кДНК (TGEV A-TGEV F)
TGEV в полноразмерную инфекционную кДНК.
Вирус, полученный из бляшек, эффективно реплицировался и проявлял сходную
морфологию бляшек в пермиссивных клеточных линиях. Цифровые обозначе
ния соответствуют положению нуклеотидов в геноме вируса. Сокращения: Bgll
и BxtXl - рестрикционные энеонуклеазы, формировавшие «липкие концы», по
которым шло соединение клонов кДНК; PL - папаин-подобная протеаза; GFL домен, подобный фактору роста; Pol - полимеразный мотив; MIB - металл-связывающий мотив (metal-binding motif); Hel - мотив геликазы; VD - вариабельный
домен; CD - консервативный домен; | - межгенные начала (intergenic starts). Под
робности в статье В. Yount et al. (2000)
рому они могут приобрести способность сменить «хозяина», т. е. передаваться
от животного к человеку, и затем распространяться от человека к человеку (de
Наап С. et al., 2005)22.
22 Юрий Дейгин обратил внимание на то, что имя Ши Чжэнли появилось впер
вые в этой статье. Видимо, в 2005 г. она стажировалась под руководством Питера
Роттиера в Утрехте (Faculty of Veterinary Medicine and Institute of Biomembranes,
Utrecht University, The Netherlands). Этот институт был указан в качестве её аффилиации.
Глава 1. Биология коронавирусов
45
Исследователи Follis К.Е. et al. (2006) из University of Montana (Missoula,
USA) обратили внимание на отсутствие у S-белка SARS-CoV сайта расщепле
ния фурином и фуриноподобными клеточными протеазами, что приводило к
его неполному расщеплению при взаимодействии с рецептором, а следователь
но, к неиспользованию всего патогенного потенциала вируса. Эта находка про
тиворечила существовавшим тогда представлениям об особой роли протеолитического созревания в структуре и функции других гликопротеинов I класса,
входящих в оболочки вирусов. Расщепление S-белка клеточными протеазами
требуется для обеспечения потенциала слияния гликопротеинов оболочки ре
тровирусов, ортомиксовирусов, парамиксовирусов, филовирусов, аренавирусов и многих коронавирусов (MHV, коронавирусы птиц, CoV ОС43), так как
исходно они синтезируются как неактивные предшественники. Протеолитическое расщепление им необходимо для созревания и полной функциональной
активности. После последующей активации созревшего гликопротеина обо
лочки класса I за счет связывания с рецептором и/или низкого эндосомального
pH эти комплексы претерпевают глубокую структурную реорганизацию с об
разованием в конечном итоге высокостабильных структур типа шпилек, спо
собствующих эффективному слиянию вирусной и клеточной мембран (Eckert
D.M., Kim P.S., 2001).
С помощью алгоритма МАХНОМ, использованного для выравнивания по
следовательностей предполагаемой области соединения S1-S2 S-гликопротеина
коронавирусов, К. Е. Follis et al. (2006) обнаружили остатки фуринового сайта в
гликопротеинах SARS-CoV, CoV 229Е и NL63, исчезнувших в результате спон
танных делеций. О некогда существовавшем сайте, чувствительном к протеазе,
сигнализировал единственный аргинин (R) в положении 667 S-гликопротеина
SARS-CoV. Введение синтетической последовательности распознавания фурина SLLR в R667, т.е. в предполагаемую область соединения S1-S2, сделало
возможным эффективное расщепление S-гликопротеина с образованием дис
кретных субъединиц S1 и S2 и заметно увеличило способность комплекса ши
пов опосредовать слияние клеток, т. е. формировать синтиций.
Отсутствие фуринового сайта у SARS-CoV, и без него приводящего к ле
тальному исходу почти каждого десятого заболевшего атипичной пневмони
ей, вызвало интерес у японских исследователей. Watanabe R. et al. (2008) из
National Institute o f Infectious Diseases (Tokyo, Japan) ввели фурин-подобную
последовательность расщепления в S-белок в аминокислотах с 798 по 801 и
обнаружили, что S-белок теперь расщеплялся при экспрессии на клеточной
поверхности и индуцировал слияние клеток без обработки трипсином. Кроме
того, ими было обнаружено, что псевдотипированный вирус, несущий расще
пленный S-белок, заражает клетки в присутствии лизосомотропного агента, а
также ингибитора протеазы, оба из которых обычно блокируют проникнове
ние SARS-CoV в клетку через эндосомы. Результаты Watanabe R. et al. (2008)
46
М.В.Супотницкий. COVID-19
показали, что вставка фуринового сайта в S-белок SARS-CoV позволяет виру
су проникать в клетку непосредственно с ее поверхности.
Обнаружение SARS-подобных CoV (SL-CoV), идентичных по геномной
организации с SARS-CoV, но отличающихся по связыванию с АСЕ2, поста
вило перед исследователями вопрос о том, насколько непреодолим для таких
вирусов межвидовой барьер между людьми и летучими мышами. Иными сло
вами, могут ли SARS-подобные CoV животных в результате случайной реком
бинации с геномами других коронавирусов приобрести способность вызывать
инфекционный процесс у людей.
Первую попытку ответить на этот вопрос предприняла группа Ши Чжэнли.
Для этого на основе вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) ими была скон
струирована псевдовирусная система с клеточными линиями, экспрессирую
щими молекулы АСЕ2 человека, циветты или подковообразной летучей мыши.
Псевдовирусы включали полноразмерный S-белок SL-CoV и SARS-CoV и се
рию S-химер, включающих вставки различных последовательностей S-белка
SARS-CoV в основную цепь S-белка SL-CoV. Они показали, что S-белок SLCoV не может использовать АСЕ2 разных видов для входа в клетки. S-белок
SARS-CoV также не может связывать молекулу АСЕ2 подковообразной лету
чей мыши Rhinolophus pearsonii. Однако, когда RBD S-белка SL-CoV был за
менен на RBD S-белка из SARS-CoV, гибридный S-белок приобретал способ
ность использовать человеческий АСЕ2 для входа в клетку (хотя и с разной
эффективностью для разных конструкций), что означало структурное и функ
циональное сходство S-белка SL-CoV с S-белком SARS-CoV. Эти результаты
предполагают, что хотя SL-CoV, обнаруженные у летучих мышей на момент
проведения исследования, вряд ли заразят людей, еще предстоит выяснить,
способны ли они использовать другие поверхностные молекулы определенных
типов клеток человека. Также возможно, что эти вирусы могут стать инфекци
онными для человека, если они претерпевают вариацию N -концевой последо
вательности, например, путем рекомбинации с другими CoV, что, в свою оче
редь, может привести к продуктивному взаимодействию с АСЕ2 или другими
поверхностными белками на клетках человека (Ren W. et al., 2008).
Группа Ральфа Баррика, в отличие от группы Ши Чжэнли, в исследованиях,
посвященных взаимодействию «вирус-рецептор», не использовала псевдотипированные вирусы. Они считали эту систему безопасной, но слишком искус
ственной. Полученные на ее основе результаты трудно экстраполировать на ре
альный инфекционный процесс, так как она в принципе не может обеспечить
правильную структурную экспрессию гликопротеина S на вирионах. Поэтому,
используя методы синтетической биологии и систему обратной генетики (рас
смотрены выше на примере конструирования TGEV и MHV), они получили се
рию изогенных штаммов, соответствующих штаммам, обнаруженным у паль
мовых циветт и енотовидных собак, а также изолятов, охватывающих раннюю,
Глава 1. Биология коронавирусов
47
среднюю и позднюю фазы эпидемии SARS-CoV. Синтезированные ими в ус
ловиях in vitro рекомбинантные вирусы эффективно реплицировались в куль
туре клеток и демонстрировали различную чувствительность к нейтрализации
антителами. Человеческие, но не зоонозные варианты вирусов эффективно
реплицировались в культурах эпителиалия дыхательных путей человека, под
тверждая более ранние гипотезы о том, что зоонозные изоляты менее пато
генны для человека, но могут развиваться в высокопатогенные штаммы. Все
искусственные вирусы в пермиссивных линиях клеток размножались эффек
тивно. Тяжелое поражение легких, проявляющееся диффузным альвеолярным
повреждением, образованием гиалиновой мембраны, альвеолитом и смертью,
было отмечено у 12-месячных мышей, зараженных интраназально штаммом
пальмовой циветты HC/SZ/61/03, или вариантом SARS-CoV GZ02, выделенно
го во время ранней фазы эпидемии. Родственные линии штаммов SARS-CoV
средней и поздней стадии эпидемии или выделенные от енотовидных собак
поражений легких не вызывали (Rockс В. et a l, 2007).
Этой же группой был синтезирован SARS-подобный CoV размером
29,7 т.п.н. (Bat-SCoV), вероятный, как они тогда считали, предшественник эпи
демического SARS-CoV. К началу их исследования были идентифицированы
четыре Bat-SCoV (HKU3-1, HKU3-2, HKU3-3 и RP3), но ни один из них не был
выделен в культуре. Инфекционность этих вирусов была гипотетической, по
скольку последовательности их геномной РНК были получены путем ОТ-ПЦР
секвенирования образцов генетического материала вирусов из фекалий или
ректальных мазков летучих мышей. Для синтеза последовательности ранее не
существовавшего вируса группой Ральфа Барика использовано консенсусное
проектирование. Исследователи по четырем последовательностям Bat-SCoV,
взятым из базы GenBank (номер доступа FJ211859), спроектировали консен
сусную последовательность коронавируса и «разбили» ее на фрагменты кДНК
с точками соединения, точно согласованными с существующей системой об
ратной генетики SARS-CoV. У вируса была произведена замена домена свя
зывания рецептора Bat-SCoV Spike (RBD) на SARS-CoV RBD (Bat-SRBD).
Были использованы определенные и функциональные 5'-UTR SARS-CoV и
регуляторные последовательности транскрипции, поскольку 5'-UTR Bat-SCoV
оказались неполными. Синтезированные фрагменты геномной кДНК вставили
в плазмидные векторы и собрали в полноразмерную кДНК. Ее транскрибиро
вали в условиях in vitro с получением РНК коронавируса, получившего обо
значение Bat-SRBD. Он приобрел способность инфицировать культуру клеток
мышей (Becker М.М. et al., 2008).
Видимо, пришло время для объединения усилий обеих групп. В их совмест
ной работе, имеющей, по утверждению авторов, цель «предсказать и подгото
виться к будущим возникающим вирусам», методом обратной генетики был
создан новый вирус - SHC014-MA15, способный к репликации в дыхатель
48
М.В. Супотницкий. COVID-19
ных путях человека и животных. Для этого в нуклеотидную последователь
ность субъединицы S1, циркулирующего среди летучих мышей коронавируса
SHC014 - ближайшего «родственника» SARS-CoV, и не проявившего себя в
качестве патогена для людей из-за различия по 14 аминокислотным остаткам
в участке шипа, связывающегося с АСЕ2 человека, были внесены точечные
изменения23. Исследователи заменили нуклеотидную последовательность
гена, кодирующего субъединицу S l y SHC014, на аналогичную от SARS-CoV.
Остальные гены, т. е. те, которые определяют формирование транскрипцион
ного комплекса вирусной репликации и сборку его частиц в клетке, изменени
ям не подвергались24. Новый химерный SARS-подобный коронавирус получил
обозначение SHC014-MA15. Подобно SARS для инфицирования клеток ле
гочного эпителия человека, циветты и летучей мыши, он может использовать
АСЕ2 в качестве рецептора-мишени или его ортологи и реплицироваться в них
до высоких титров, сравнимых с таковыми у природного штамма SARS-CoV
Urbani, оставаясь по остальным генам прежним SHC014. Эксперименты в ус
ловиях in vivo продемонстрировали репликацию химерного вируса в легких
модельных мышей с выраженнымпатологическим процессом (рисунок 1.10)25.
Но на общей способности субъединиц S1 узнавать АСЕ2-рецептор челове
ка сходство обоих вирусов закончилось26, проявился собственный патогенный
23 См. в работе Т. Sheahan et al. (2008).
24 Работы проводились в условиях уровня биобезопасности BSL3. Применя
ется для работы с микроорганизмами, которые могут вызвать потенциально смер
тельные заболевания при вдыхании аэрозоля. Более подробно об уровнях биобе
зопасности см. https://en.wikipedia.Org/wiki/Biosafety_level#Biosafety_level_3 (дата
обращения: 04.03.2020).
25 Работа в конце 2015 г. вызвала дебаты по поводу безопасности описанных
экспериментов. Саймон Уэйн-Хобсон (Simon Wain-Hobson), вирусолог из Институ
та Пастера в Париже (Pasteur Institute in Paris), ответил, что исследователи создали
новый вирус, который «замечательно хорошо растет» в клетках человека. «Если
вирус вырвется, никто не сможет предсказать траекторию». См. https://www.nature.
com/news/engineered-bat-virus-stirs-debate-over-risky-research-1.18787 (дата обраще
ния: 01.03.2020). Еще менее надежно можно «предсказать траекторию», если не про
водить такие эксперименты. Однако участие китайского вирусологического центра
в Ухани в этих исследованиях породило в США конспирологическую теорию, что
SARS-CoV-2 создан китайскими учеными и распространился по миру, «вырвав
шись» из лаборатории в Ухани. Первый англоязычный твит, в котором изложена
эта «теория», был опубликован в американских социальных сетях 20.01.2020 г. См.
https://www.washingtonpost.com/outlook/2020/04/02/yes-russia-spreads-coronaviruslies-they-were-made-america/ (дата обращения: 02.04.2020).
26 Более подробно о структуре, функции и эволюции белка S можно прочитать
в работе F. Li (2016).
Глава 1. Биология коронавирусов
О
10
Н
—
20
ORF1a
S'-GCCATAA TGGC-y
З'-CGGT ATTACCG-S'
i
SHC014A
49
ORF1b
^
Spike
5'-GCCCAAfi AGOC-S*
3-CGGG IICTCCG-5'
■*
SHC014B
5-GCCAGCG TGGC-3'
З'-CGGT CGCACCG-5'
30 kb
| 3 ^м|б|7|в|
N |
S'-GCCTAQA CGGC-3'
3-CGGA TGTGCCG-5'
SHC014F
5-GCCCTCC TGGC-3"
?-CGGG AGGACCG-S'
Рисунок 1.10 —Химерный вирус SHC014-MA15, способный к репликации в дыха
тельных путях человека и животных, имеющих рецептор АСЕ2 или его ортологи.
Геномные последовательности и аминокислотные последовательности доменов
S1 субъединицы шипа, репрезентативных CoV, были загружены из Genbank или
Pathosystems Resource Integration Center (PATRIC). Вирусный геном синтезирован
в виде шести смежных сегментов кДНК (обозначенных как SHC014A, SHC014B,
SHC014C, SHC014D, SHC014E и SHC014F), фланкированных уникальными рестриктазными сайтами Bgll, которые обеспечили направленную сборку полно
размерной кДНК. Новая химера оказалась более вирулентной даже в человече
ских клетках, чем исходный вирус - SHC014 (Menachery V.D. et al., 2015)
потенциал вируса SHC014, о котором до этих экспериментов не подозрева
ли, например способность преодолевать искусственно созданный иммунитет.
Исследователи попытались в условиях in vitro определить нейтрализующую
эффективность в отношении SHC014-MA15 моноклональных антител (мАТ)
широкого защитного спектра (109.8, SHC014-MA15, 230.15 и 227.14)27, пока
завших хороший нейтрализующий эффект против SARS-CoV. Влияние этих
антител на репликацию SHC014-MA15 оказалось незначительным, тогда как
репликация SARS-CoV Urbani ими подавлялась при относительно низких кон
центрациях. Только использование высокой концентрации (10 мкг/мл) мАТ
109.8 позволило в условиях in vitro достичь 50% нейтрализации SHC014МА15 (Menachery V.D. et al., 2015).
Чтобы оценить эффективность существующих вакцин в отношении НС014МА15, исследователи вакцинировали мышей (Balb/cAnNHsD) кандидатной
двойной инактивированной цельной SARS-CoV (DIV)-BaKUHHoM. Предыдущая
работа показала, что вакцина DIV может защитить мышей от заражения гомо
логичным вирусом (Bolles М. et al., 2011). Однако вакцинация от SARS-CoV
не только не защищала животных от заражения НС014-МА15, но и утяжеляла
течение вызванного им инфекционного процесса28. Сыворотка крови, полу
27 По уменьшению количества бляшек на клетках Vero Е6 после совместного
инкубирования мАТ и вируса.
28 Почему это происходит, рассмотрим в параграфе «Особенности ответа
иммунной системы на коронавирусную инфекцию».
50
М.В. Супотницкий. COVID-19
ченная от мышей, вакцинированных DIV, не смогла нейтрализовать SHC014МА15 в условиях in vitro (Menachery V.D. et al., 2015).
Попытка изготовить ослабленную живую вакцину на основе НС014-МА15
также оказалась неудачной. Ее использование давало незначительную пере
крестную защиту от заражения SARS-CoV, что подтверждало наличие общих
консервативных эпитопов, но возникли проблемы с безопасностью вакцина
ции. В тех дозах, которые обеспечивали некоторый защитный эффект от за
ражения SARS-CoV, вакцина сама вызывала патологический процесс у экспе
риментальных животных (Menachery V.D. et al., 2015). В целом эксперименты
по получению из заражающего только летучих мышей коронавируса его гене
тически измененного варианта, представляющего опасность для людей, дали
много эпидемиологической науке. Они позволили понять существующий в
природе механизм межвидового «прыжка» коронавирусов от летучих мышей к
людям. Пришлось избавиться и от иллюзии, что распространение в человече
ских популяциях новых видов коронавирусов, образующихся в результате ре
комбинаций, может быть сдержано вакцинами, созданными в отношении уже
циркулирующих в природе29.
Поиски подходов к конструированию синтетических CoV все чаще выводят
исследователей на вирусные химеры, не контролируемые вакцинацией. С та
ким явлением столкнулись исследователи Icahn School o f Medicine at Mount
Sinai (New York, NY), создавшие на основе адаптированного к мышам SARSCoV Urbani и S-белка вируса китайских подковоносов W IV l-CoV химерный
вирус WIV1-MA15, у которого S-белок SARS-CoV был заменен на аналогич
ный из WIVl-CoV. Оказалось, что вакцинация двумя разными инактивирован
ными вакцинами на основе SARS-CoV не смогла обеспечить защиту иммуни
зированных мышей от WIV1-MA15 (Menachery V. et al., 2016).
29 Интересен и состав исследовательских организаций: Departments o f
Epidemiology, University o f North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC (США);
Microbiology and Immunology, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel
Hill (NC); National Center for Toxicological Research, Food and Drug Administration,
Jefferson (AR); Department of Cell Biology and Physiology, University of North Carolina
at Chapel Hill, Chapel Hill (NC); Marsico Lung Institute/Cystic Fibrosis Center, University
of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill (NC); Institute for Research in Biomedicine,
Bellinzona, Switzerland Institute of Microbiology, ETH Zurich (Zurich); Department
of Cancer Immunology and AIDS, Dana-Farber Cancer Institute (USA); Department of
Medicine, Harvard Medical School, Boston (MA); Key Laboratory o f Special Pathogens
and Biosafety, Wuhan Institute o f Virology, Chinese Academy o f Sciences (КНР). Клет
ки Vero E6, использованные для конструирования химерного вируса SHC014-CoV,
получены из USAMRIID (U.S. Army Medical Research Institute of Infectious Diseases,
Fort Detrick (MD). В конце списка авторов - Zhengli-Li Shi и Ralph S Baric - основа
тели китайской и американской школ по созданию коронавирусных химер.
Глава 1. Биология коронавирусов
51
Германские исследователи T.T.N. Thao et al. (2020) предложили платфор
му для сборки крупных геномов вирусов, альтернативную платформе Ральфа
Барика. Их платформа использует для создания синтетических РНК-вирусов
дрожжи Saccharomyces cerevisiae. Субгеномные фрагменты вирусов были
ими созданы с использованием вирусных изолятов, клонированной вирусной
ДНК, клинических образцов, или синтетической ДНК, а затем эти фрагменты
были повторно собраны в один геном в S. cerevisiae с использованием техноло
гии рекомбинационного клонирования, ассоциированного с трансформацией
(transformation-associated recombination cloning, TAR), позволяющей сохранить
полученный рекомбинант в качестве искусственной хромосомы в дрожжах
(Kouprina N. et al., 2008). Затем с помощью РНК-полимеразы Т7 получали ин
фекционную РНК репликационно-способного вируса. Первоначально эта тех
нология отрабатывалась на MHV А59 (рисунок 1.11).
Сборка генома вируса
Получение инфекционного вируса
Genom e sequence (kb)
20
10
/
M H V -G FP
А* _г
—0 > I
О
*
Сборка
вирусного РНК
генома продук:ция
в дрожжах in vitro
к \а
ЪА,
Фрагменты | 1
кДНК
/
TAR-вектор · |
Рисунок 1.11 - Схема создания синтетического инфекционного коронавируса с
помощью технологии TAR.
А. Вирусную РНК получали из клеток 1701-1 мыши, инфицированной MHV-GFP, и
использовали для амплификации с помощью ОТ-ПЦР перекрывающихся фрагмен
тов ДНК, охватывающих геном MHV-GFP от 2024 до 29672 нуклеотида. Фрагменты
ДНК, содержащие 5' и 3'-концы, были клонированы на вирусе осповакцины, амплифицированы с помощью ПЦР. Б. Все фрагменты ДНК были одновременно транс
формированы в S. cerevisiae (штамм VL6-48N). Трансформированные фрагменты
кДНК собирали путем гомологичной рекомбинации в дрожжах для создания искус
ственной хромосомы (yeast artificial chromosome, YAC), которая содержит полнораз
мерную последовательность вирусной кДНК. Производство инфекционной копиро
ванной вирусной РНК в условиях in vitro начинается с выделения YAC с последую
щей линеаризацией плазмиды, чтобы обеспечить матрицу кДНК для транскрипции
на основе РНК-полимеразы Т7. Получение инфекционного вируса инициируется
электропорацией клеток BHK-MHV-N, после чего производство и амплификация
вируса осуществляются путем культивирования вируса в пермиссивных линиях
клеток. Подробное описание технологии см. у T.T.N. Thao et al. (2020)
52
М.В. Супотницкий. COVID-19
Для оценки возможности применения платформы синтетической геноми
ки к другим коронавирусам исследователи воссоздали MERS-CoV из восьми
перекрывающихся фрагментов кДНК. В результате были получены рекомби
нантные (г) MERS-CoV и rMERS-CoV-GFP. Этим экспериментом они показа
ли, что платформа синтетической геномики подходит для генетической мо
дификации генома коронавируса. Синтетический rMERS-CoV-GFP уникален
тем, что содержал вставку гена зеленого флюоресцирующего протеина (green
fluorescent protein, GFP), состоящего из 238 аминокислот и ММ 27 кД. К ло
ны синтетических вирусов были пассированы 15-17 раз, и секвенирование
показало, что полученные геномы могут стабильно сохраняться в процессе
пассажей.
Далее они клонировали несколько других коронавирусов: HCoV-229E2,
HCoV-HKUl (GenBank: NC_006577), MERS-CoV-Riyadh-1734-2015 (GenBank:
MN481979) и вирусов других семейств, таких как вирус ZIKA из семейства
Flaviviridae (GenBank: КХ377337) и респираторно-синцитиальный вирус чело
века из семейства Pneumoviridae (hRSV). Клонирование этих вирусных гено
мов с помощью технологии TAR во всех случаях было успешным, независимо
от источника вируса, матрицы нуклеиновой кислоты или количества фрагмен
тов кДНК. Клонирование hRSV-В осуществлено вообще без какой-либо пред
варительной информации о генотипе вируса непосредственно из клинического
образца (носоглоточный аспират) из четырех перекрывающихся фрагментов
ДНК (GenBank: МТ107528). В совокупности эти результаты демонстрируют,
что платформа синтетической геномики обеспечивает технический прогресс
для быстрого создания молекулярных клонов различных РНК-вирусов с ис
пользованием вирусных изолятов, клонированной ДНК, синтетической ДНК
или клинических образцов в качестве исходного материала.
Начавшиеся вспышки COVID-19 привлекли внимание исследователей
к SARS-CoV-2. Для реконструкции вируса были использованы последова
тельности его генома, опубликованные 10-11 января 2020 г. Вирус собрали
из 12 перекрывающихся фрагментов кДНК. Работа шла быстро. Инфициру
ющий пермиссивные линии клеток (т. е. инфекционный) вариант вируса по
лучен 12 февраля, а пандемия объявлена 11 марта 2020 г. Параллельно они
синтезировали клон SARS-CoV-2, экспрессирующий GFP. Ген GFP был встав
лен в рамку ORF7a, заменив нуклеотиды 40-282. Используя платформу TAR,
исследователи смогли спроектировать и создать реплицирующиеся в пермиссивных линиях клеток клоны SARS-CoV-2 всего через неделю после полу
чения синтетических фрагментов ДНК. Разработанная технология TAR по
зволяет в реальном времени создавать во время вспышки и функционально
характеризовать любые варианты РНК-вирусов.
В последние годы в эксперименты по созданию коронавирусных химер
стали вовлекаться коронавирусы сельскохозяйственных животных. Например,
Глава 1. Биология коронавирусов
53
введением фуринового сайта в S-белок вируса бронхита кур, вызывающего
у молодняка поражение органов дыхания, репродуктивных органов и нефрозонефритный синдром, была переключена его тропность с клеток легочного
эпителия на клетки ЦНС. Клиника болезни изменилась - вместо нефрита или
трахеита он вызывал тяжелый энцефалит, о котором ранее при вирусном брон
хите кур никогда не сообщалось (Cheng J. et al., 2019). А есть еще коронавирус крупного рогатого скота (BCoV) - вызывает респираторную инфекцию
и диарею у крупного рогатого скота; вирус трансмиссивного гастроэнтерита
(TGEV) и вирус эпидемической диареи свиней (PEDV) - вызывают диарею
у свиней; вирус гемагглютинирующего энцефаломиелита (PHEV) - вызывает
у свиней рвоту и истощение. Простор для безответственных экспериментов в
мировом животноводстве огромен.
Опыт противодействия пандемии COVID-19, накопленный за 2020 г. и за
первую половину 2 0 2 1 г., показал, что проводимые в течение двух предыду
щих десятилетий эксперименты по конструированию коронавирусных «хи
мер», хоть и прикрывались благородными идеями предотвращения появления
из зоонозного резервуара коронавирусов, поражающих людей, или создания
некой вакцины и т. п., по сути ничего не дали для улучшения нашей готовно
сти к коронавирусным пандемиям. SARS-CoV-2 появился неизвестно откуда.
Вакцины и антикоронавирусные препараты с началом пандемии создавались
больше путем панической импровизации, чем на основе научных заделов, на
копленных ранее.
Нельзя не заметить и то, что эксперименты с коронавирусными шипами и
другими структурными белками вируса к началу текущего десятилетия уже до
стигли предела в своем развитии, они стали повторяться30. И тому есть серьез
ные причины. У каждого типа вирусной архитектуры существуют свои струк
турные ограничения и предел вариации формы, размера или конфигурации ви
русной частицы, которые могут быть реализованы с помощью определенного
набора структурных белков и их модификаций. Когда этот допуск превышен,
результат конструирования вирусной частицы становится неопределенным,
процесс ее сборки начинает делать ошибки, и тут уже вирусу не до «межви
дового прыжка» при любых шипах. К тому же все «химеры» создавались по
известному шаблону, т. е. по нуклеотидным последовательностям реально су
ществующих вирусов и их отдельных генов, пусть даже принадлежащих раз
ным видам. Их просто меняли местами и подгоняли аминокислотные последо
вательности шипа под более плотный контакт с рецептором клетки-мишени,
увеличивали процессивность шиповидного белка (т. е. добавляли сайт для рас
щепления фурином или другой протеазой). Следующим, но, видимо, проме
жуточным, этапом перехода к полностью синтетическим коронавирусам, ког
30
См. работы V. Menachery et al. (2015) и V. Menachery et al. (2016).
54
М.В.Супотницкий. COVID-19
да «шаблоны» и «консенсусное проектирование» для конструирования химер
уже не потребуются, а вирус будет конструироваться компьютером с «нуля»
под конкретные задачи, мы обнаружим этап поднастройки неструктурных
белков, участвующих в проникновении вируса в эндосомы клетки (например,
повышением стабильности белка, участвующего в проникновении вируса в
эндосомы клетки путем замены неполярных аминокислот полярными), уси
лению репликации вируса в конкретных клетках (например, путем траскрипционального таргетинга, т.е. замены промоторных областей генов вируса на
тканеспецифичные), проникновению в другие среды организма и др.
Взаимодействие с геномом человека
Геном человека на 42% состоит из эндогенных ретровирусов и ретроэле
ментов, кодирующих обратную транскриптазу 31 (Ostertag Е.М., Kazazian Η.,
2001). Их активность в геноме человека нам незаметна из-за того, что она про
текает в другом временном масштабе, чем время, ощущаемое человеком32. Ее
следствием являются как патология, которую мы обычно не считаем инфекци
онной (рак молочной железы, гемофилия А и В типов, мышечная дистрофия,
болезнь Хангтинтона и др.), так и утяжеление течения инфекционных про
цессов, вызванных заражением другими патогенами. Возбудители, вызвавшие
инфекционный процесс, сами могут инициировать активность эндогенных
ретроэлементов, превращая инфекционный процесс в многокомпонентный.
Например, в клеточных линиях, инфицированных вирусом гриппа A/WSN/33
или вирусом герпеса первого типа, удавалось достичь аберрантной экспрессии
эндогенных ретровирусов семейства W (Nellaker С. et al., 2006).
Аналогичное явление установлено при тяжелом инфекционном процессе,
вызванном SARS-CoV-233. Химерные ДНК-транскрипты РНК SARS-CoV-2 об
наружены интегрированными с геномом клеток тканей легких, сердца, моз
га, желудка, изолированных от пациентов с COVID-19. Источником обратной
транскриптазы и запуска процесса ретроинтеграции послужили ретроэлемен
31
Они увеличивают количество своих копий в геноме человека через обра
зование РНК-транскрипта с последующим транскрибированием обратно в ДНКтранскрипт и интеграцией с хромосомой хозяина. Такое возможно благодаря фер
менту - обратной транскриптазе, обладающей свойством транскрибировать ДНК в
РНК, синтезировать двуцепочечную цепь ДНК на матрице РНК и интегрировать ее
в геном человека.
32
«Молодым» считается эндогенный ретровирус, внедрившийся в геном че
ловека не более миллиона лет назад. Большинство таких вирусов перешли в геном
человека от предшествующих видов гоминоидов (Belshaw R. et al., 2007).
33
Интеграции транскриптов генома вируса в геном хозяина, скорее всего, ха
рактерно для всех коронавирусов. Для SARS-CoV-2 оно описано первым из-за того,
что в данное время этот коронавирус изучается наиболее интенсивно.
Глава 1. Биология коронавирусов
55
ты типа LINE-1. Эндогенная экспрессия LINE-1 человека была индуцирована
инфекцией SARS-CoV-2 и цитокинами, выброшенными клетками врожденной
иммунной системы в ответ на инфекцию. Образовавшиеся транскрипты со
стояли из вирусных последовательностей, слитых с клеточной ДНК. Макси
мальное количество транскриптов обнаружено в клетках жидкости бронхоаль
веолярного лаважа, полученного от пациентов с тяжелой формой COVID-19
(69,24%). Их почти не было в лейкотромбоцитарном слое крови пациента
(англ. blood buffy coat cells) (Zhang L. et al., 2020, 2021).
Большинство картированных химерных ДНК включали последовательно
сти нуклеокапсида (N) SARS-CoV-2. Эта находка согласуется с данными о том,
что нуклеокапсидная РНК - наиболее распространенная субгеномная РНК
SARS-CoV-2 и, таким образом, наиболее вероятно, что она является первой
мишенью для обратной транскрипции и интеграции в геном человека. Уста
новлено, что очищенная РНК SARS-CoV-2 из инфицированных клеток может
быть подвергнута обратной транскрипции в условиях in vitro лизатами клеток,
экспрессирующих обратную транскриптазу LINE-1 или ВИЧ-1. Однако непо
средственное влияние интегрированной в геном человека химерной ДНК на
течение болезни еще предстоит установить. Авторы статьи считают, что такая
особенность инфекции SARS-CoV-2 объясняет, почему пациенты могут про
должать производить вирусную РНК после выздоровления. Поэтому использо
вание ПЦР-тестов для оценки влияния лечения на репликацию вируса и вирус
ную нагрузку может не отражать эффективность лечения для подавления ре
пликации вируса, поскольку ПЦР может обнаруживать вирусные транскрипты
из вирусных последовательностей, стабильно интегрированных в геном, а не
репликацию инфекционного вируса. Также они считают, что ретроинтеграция
вирусных РНК может вызывать патологический иммунный ответ у пациентов,
такой как «цитокиновый шторм» или аутоиммунные реакции. Однако они ис
ключили возможность получения инфекционного вируса из интегрированных
субгеномных последовательностей SARS-CoV-2 (Zhang L. et al., 2020, 2021).
Исследования взаимодействия SARS-CoV-2 с геном человека находятся на
начальной стадии - установление факта интеграции транскриптов генома виру
са и механизма интеграции. Несомненно, что они будут продолжены. Опасность
также представляют мутации, вызываемые интеграций транскриптов SARSCoV-2 в геном человека, и возможность активизации в ходе инфекционного
процесса других ретроэлементов, например эндогенных ретровирусов и ретротранспозонов, способных нарушать или, наоборот, усиливать экспрессию ге
нов вблизи сайта интеграции, вызывать экспрессию белков, обладающих суперантигенной активностью, слияние клеток по типу синцития, воспалительные
и аутоиммунные процессы. Также осталось неизвестной продолжительность
существования транскриптов SARS-CoV-2 в геноме перенесшего инфекцию
человека и возможность их наследования следующими поколениями.
М.В.Супотницкий. COVID-19
56
Молекулярная патология тяжелых коронавирусных инфекций (MERS,
SARS и COVID-19)
Инфекционный процесс у человека начинается с прямого связывания HCoV
с родственным клеточным рецептором на поверхности клетки-мишени. Рецеп
торы хозяина представляют собой либо углеводы, которые функционируют как
«рецепторы прикрепления», либо мембранные белки, функционирующие как
«рецепторы входа», таким образом опосредуя белок-углеводные и белок-белковые взаимодействия, соответственно. Сайты связывания вирусных белков
представляют собой сильно заряженные участки гликопротеина клеточной мем
браны из-за высоких концентраций сиаловой кислоты, N -ацетилглюкозамина
или гепарансульфата. Коронавирусы обычно связываются с гликопротеинами с
высоким содержанием сиаловой кислоты (Guruprasad L., 2020)34.
Некоторые HCoV используют мембранные протеолитические фермен
ты клеточной поверхности в качестве рецепторов, такие как дипептидилпептидаза 4 (DPP4) для MERS-CoV, аминопептидаза N (APN) для HCoV-229E,
АСЕ2 для HCoV-NL63, SARS-CoV, NL 63, SHC014-MA15 и SARSCoV-2.
9-О-ацетилированную сиаловую кислоту в качестве рецептора используют
HCoV-OC43 и HCoV-HKUl. Поскольку спайковый белок SARS-CoV-2 более
заряжен, чем спайковый белок SARS, было высказано предположение, что он
может связываться с большим количеством рецепторов (Hassanzadeh К. et al.,
2020) (таблица 1.4).
Таблица 1.4 - Коронавирусы, опасные для людей; их клеточные рецепторы;
способность инфицировать другие клетки*
Вирус
ОС43
229Е
Инфицируемые
Год обнару
клетки
жения / ди
вергенции
9-О-ацетили- Дивергиро- Клетки реснитча
рованная сиа- вал от BCoV того эпителия ды
ловая кислота в 1890 г.
хательного пути,
макрофаги в куль
туре, нейроны
Рецептор
Аминопепти Р а с х о ж д е Н е р е с н и т ч а т ы й То же
ние с NL63 в эпителий
дыха
даза N
тельных путей, мо
XI в.
ноциты человека,
нейроны
34
Подробно о структурных особенностях белков-спайков HCoV и распозна
вании этими вирусами рецепторов клеток разных биологических видов можно про
читать в работе L. Guruprasad (2021).
Глава 1. Биология коронавирусов
NL63
57
АСЕ2
Расхождение
между 1 2 0 0
и 1500 гг. От
крыт в 2004 г.
9-О-ацетили- Открыт
в
рованная сиа- 2005 г.
ловая кислота
Клетки реснитча Инфекция верхних и
того эпителия ды нижних дыхательных
хательного пути
путей, связанная с
крупом у детей
HKU1
То же
Инфекция верхних
дыхательных путей
и пневмония, кишеч
ные симптомы
АСЕ2
SARS
Появился в Э п и т е л и а л ь н ые Инфекции
нижних
2 0 0 2 г.
клетки, реснитча дыхательных путей,
тые клетки, пнев- пневмония, диффуз
моциты
второго ное повреждение аль
типа
веол (diffuse alveolar
damage, DAD) и
респираторный ди
стресс-синдром
(respiratory
distress
syndrome, ARDS)
MERS DPP4
Появился в Э п и т е л и а л ь н ы е Инфекция
нижних
2 0 1 2 г.
клетки дыхатель дыхательных путей,
ных путей, эпите пневмония, почечная
лиальные клетки недостаточность
почек, дендритные
клетки
SARS- АСЕ2, CD147, Обнаружен в Клетки легочного Инфекция
нижних
CoV-2** TMPRSS2
конце 2019 г. эпителия, клетки дыхательных путей,
Vero Е6 и Сасо-П
пневмония
* L. Е. Gralinski, R.S. Baric (2015); ** R. Lu, X. Zhao, J. Li et al. (2020)
Для формирования цепочки зоонозной передачи HCoV от источника (на
пример, среди летучих мышей) к людям необходимо, чтобы рецепторы-мише
ни у них и у промежуточных хозяев были общими. Клиника болезни зависит
от локализации этих рецепторов. Проведенный W. Widagdo et al. (2017) анализ
последовательностей DPP4 летучих мышей и исследования инфекции in vitro с
линиями клеток летучих мышей позволил предположить, что несколько видов
летучих мышей чувствительны к заражению MERS- и MERS-like-CoVs благо
даря DPP4, имеющемуся и у людей (рисунок 1.12).
Этот рецептор по-разному распределяется в дыхательных путях человека и
других восприимчивых домашних животных, включая одногорбых верблюдов.
Экспрессия гена DPP4 в носовом эпителии верблюда, ламы и свиньи позволя
ет развиться инфекции верхних дыхательных путей у животных при интраназальной инокуляции MERS-CoVs, делая их источником инфекции для людей.
М.В.Супотницкий. COVID-19
58
M ERS-CoV
T
Рисунок 1.12 - Цепочка зоонозной
передачи MERS-CoV от источника
среди летучих мышей к людям.
Облегчается наличием у летучих мы
шей, верблюдов и людей сходного ре
цептора (DPP4), используемого виру
сом для проникновения в клетки (van
den Brand J. et al., 2015)
- выраженная экс
прессия DPP4
- отсутствие экс
прессии DPP4
Рисунок 1.13 - Различное распределение экспрессии DPP4 в слизистой оболочке
дыхательных путей и кишечном эпителии летучих мышей, одногорбого вер
блюда и человека.
У нетопырей и кожанов DPP4 ограниченно обнаруживается в дыхательных путях
и в основном экспрессируется в кишечном эпителии. У гамбийских и египетских
фруктовых летучих мышей DPP4 обнаружен как в дыхательных путях, так и в ки
шечном эпителии. У одногорбого верблюда экспрессия DPP4 выражена в верхних
дыхательных путях и эпителии тонкой кишки, что делает его распространителем
MERS-CoVs воздушно-капельным путем, а также через воду и пищу, загрязненные
фекалиями. У человека DPP4 преимущественно экспрессируется в нижних дыха
тельных путях и эпителии тонкой кишки. Его роль в распространении возбудителя
инфекции чаще сводится к фекально-оральной передаче (Widagdo W. et al., 2017)
Глава 1. Биология коронавирусов
59
У человека DPP4 экспрессируется исключительно в эпителии нижних дыха
тельных путей, что приводит к тяжелой острой пневмонии в нижних отделах
легких, являющейся основным клиническим исходом инфицирования MERSCoV, но значение заболевших людей для эпидемического распространения ви
руса не было однозначно установлено (рисунок 1.13).
Клиническое течение COVID-19 аналогично тому, которое наблюдали во
время вспышки SARS в 2002-2003 гг. Более широкое проникновение SARSCoV-2 в человеческое общество связано с его распространением через бес
симптомных или пресимптомных носителей, которые служат основными оча
гами распространения болезни (Gandhi М. et al., 2020).
Заражение человека SARS-CoV-2 в основном приводит к поражению ниж
них дыхательных путей, вызывая респираторные симптомы от легкой до уме
ренной степени примерно у 85% пациентов с COVID-19, включая лихорадку,
головную боль, усталость, миалгию, сухой кашель и понос. Еще у 15% паци
ентов наблюдаются умеренно тяжелые формы болезни, проявляющиеся в виде
пневмонии с атипичными признаками при рентгенологических исследовани
ях легких, такими как двусторонние многодолевые уплотнения и помутнения
(«матовое стекло»). У 5-30 % пациентов с COVID-19 вирус вызывает тяжелый
респираторный дистресс-синдромом, требующий проведения интенсивных
мероприятий по поддержанию жизни, таких как интубация и искусственная
вентиляция легких35. Риск летального исхода непропорционально выше среди
пациентов, нуждающихся в ИВЛ, при этом летальность среди таких пациентов
близка к 80% (Guan W.J. et al., 2020; Richardson S. et al., 2020; Baud D. et al.,
2020; Huang C. et al., 2020).
Дети относительно не подвержены заражению SARS-CoV-1 и SARS-CoV-2,
вероятно (!), из-за низкого уровня экспрессии рецепторов АСЕ2 в обонятель
ной слизистой оболочке (PatelА.В., VermaA., 2020). Восприимчивость к SARSCoV-2 увеличивается с возрастом; дети младше 10 лет примерно вдвое менее
восприимчивы к этому вирусу, чем взрослые (Meyerowitz Е. et al., 2020).
Легочная недостаточность при тяжелых коронавирусных инфекциях разви
вается как минимум по трем механизмам: через непосредственное воздействие
вируса на дыхательные пути, приводящее к тяжелой пневмонии, полиорганному коллапсу, включая сердечную недостаточность, гепаторенальный синдром,
коагулопатию и тромботическое состояние; острое повреждение легких (ALI)
на фоне антител к S-белку, вызвавшего инфекцию вируса; и нейрогенно, в ре
зультате вирусной инвазии в мозг и поражения дыхательного центра.
35
World Health Organization. Coronavirus Disease (COVID-2019) Situation
Reports. Situation report - 192 (2020). Available online at: https://www.who.int/
docs/default-source/coronaviruse/situation-reports/20200730-covid-19-sitrep-192.
pdf?sfvrsn=5e52901f_4 (accessed July 30, 2020) (дата обращения: 04.06.2021).
60
М. В.Супотницкий. COVID-19
Возникновение острой дыхательной недостаточности из-за прямого
воздействия вируса на дыхательные пути
SARS-CoV и SARS-CoV-2 используют в качестве рецептора проникнове
ния в клетку трансмембранную экзопептидазу АСЕ2, широко распространен
ную в тканях человека (рисунок 1.14).
Рисунок 1.14 - Распределение рецепторов АСЕ2 в тканях человека.
Виремия на начальной стадии инфекции (А), проникновение вируса в кро
воток (В). В ЦНС вирусы попадают через рецепторные клетки, располо
женные в обонятельном эпителии слизистой оболочки полости носа (С).
Вирусы связываются с рецепторами АСЕ2 (D, обозначены синим цветом)
через S-белок (D). Показаны легкие, сердце, почки, кишечник, мозг и яич
ки, которые наиболее интенсивно экспрессируют рецепторы АСЕ2 и явля
ются мишенями SARS-CoV и SARS-CoV-2 (BaigA.M. et al., 2020)
Дыхательные пути являются основным местом заражения тяжелыми коронавирусными инфекциями. Для запуска инфекционного процесса ключевую
роль играет то, что АСЕ2 локализован в носовых ходах человека, мерцатель
ных клетках бронхиального эпителия и в небольшой популяции хорошо диф
ференцированных альвеолярных клеток (пневмоцитов) типа II (АТ2). S-белок
MERS-CoV демонстрирует очень небольшую гомологию с гомологией SARSCoV в домене RBD (РНК-связывающий домен, RNA-Binding Domain) из-за
различий в мишенях связывания их S-белков (для MERS-CoV - белок DPP4).
Штаммы SARS-CoV, выделенные от разных хозяев, различаются по сродству
к связыванию с АСЕ2 человека и, следовательно, по их инфекционности для
Глава 1. Биология коронавирусов
61
него. Эпидемические штаммы обычно обладают высоким сродством к челове
ческому АСЕ2, и, следовательно, они обладают потенциалом для эффективной
передачи между людьми (КиЪа К. et al., 2014; Zhao Y. et al., 2020).
Для тех SARS-CoVs, для которых не установлена способность исполь
зовать АСЕ2 в качестве рецептора для проникновения в клетку, не установ
лена и патогенность для человека (Fan Y. et al., 2019). Так же, как и SARSCoV-1, SARS-CoV-2 вызывает острый респираторный дистресс-синдром (acute
respiratory distress syndrome, ARDS) и острую легочную недостаточность (acute
respiratory failure, ARE), являющиеся основной причиной смерти пациентов
(Chen N. et al., 2020).
Непосредственное воздействие вируса на дыхательные пути происходит
через альвеолы легких, где осуществляется газообмен. Стенки альвеолы фор
мируются пневмоцитами типа I и типа II и альвеолярными макрофагами. Пневмоциты типа I (ATI) покрывают 95% площади альвеолярной поверхности и
обеспечивают газообмен с кровью в капиллярах легкого. Пневмоциты типа 11
(АТ2) - предшественники пневмоцитов типа I, секретируют в альвеолярное про
странство легочный сурфактант (pulmonary surfactant) - смесь липидов, фос
фолипидов и белков, выстилающая легочные альвеолы изнутри (то есть нахо
дящихся на границе «воздух-жидкость»), Фосфолипидный компонент сурфак
танта - дипальмитоилфосфатидилхолин (dipalmitoylphosphatidylcholine, DPPC),
снижает поверхностное натяжение, а белковый компонент - белок сурфактанта
A (surfactant protein A, SP-A), белок сурфактанта В (surfactant protein В, SP-B) и
белок сурфактанта С (surfactant protein С, SP-C), регулируют гомеостаз и мета
болизм сурфактантов и способствуют поддержанию иммунологического гоме
остаза в легких, ослабляя как инфекцию, так и воспаление. За счет снижения
поверхностного натяжения пленки тканевой жидкости, покрывающей альвео
лярный эпителий, легочный сурфактант препятствует слипанию стенок альвеол
при дыхании (Gralinski L.E. et al., 2015; Kanduca D., Shoenfeldb Y, 2020).
SARS-CoV и SARS-CoV-2, инфицировав пневмоциты I и II типов, вызы
вают десквамацию (отслоение) пневмоцитов в альвеолах, способствуя альве
олярной дисфункции, отеку и кровотечению, нарушающих газообмен в аль
веолах и приводящих к дыхательной недостаточности. Одновременно про
исходит снижение уровня сурфактанта в тканевой жидкости, покрывающей
альвеолярный эпителий, ее поверхностное натяжение увеличивается. Соответ
ственно, способность легких расширяться и сжиматься во время нормального
акта дыхания снижается. Этот процесс может привести к коллапсу легких во
время выдоха. По мере заполнения альвеол жидкостью нарастает дыхательная
недостаточность. Смертельный исход наступает при нарушении целостности
альвеолярной мембраны, что приводит к накоплению жидких экссудатов в аль
веолярных пространствах, механическая вентиляция легких оказывается бес
полезной (Gralinski L.E. et al., 2015).
М.В.Супотницкий. COVID-19
62
В легких в результате прямого инфицирования происходит почти полное
разрушение АСЕ2-положительного эндотелия и пневмоцитов второго типа
(Gralinski L.E. et al., 2015).
Вирусная нагрузка в дыхательных путях при COVID-19 достигает пика на
5-6 сутки после появления симптомов (10 4 -1 0 7 копий/мл). Пациенты старше
65 лет обычно имеют более высокую вирусную нагрузку, сохраняющуюся до
14 суток, и у них может развиться тяжелое острое повреждение легких, тре
бующее госпитализации в отделение интенсивной терапии, с неблагоприят
ным исходом. Напротив, у большинства молодых пациентов вирусная нагрузка
намного ниже, которая не определяется в течение 1 недели после начала забо
левания (Ji H-L et al., 2020).
Воспалительные процессы в легких усугубляет индукция SARS-CoVs ин
тенсивного цитокинового ответа. Провоспалительные цитокины и хемокины,
Неинф ицированная альвеола
Пневмоцит
второго типа
О стр а я инф екция
П о вр е ж д е н и е ткани
Альвеолярный
Гиалиновая
мембрана
Пневмоцит
первого типа
В
А
Сурфактант
Вирус
Щ Гла
Ж
Яебрис
Нейтрофи.
Отёклегкого
Рисунок 1.15 - Острый респираторный дистресс-синдром (ARDS) при
тяжелых коронавирусных инфекциях.
А. Пневмоциты типа I и типа II образуют альвеолярные стенки, в альвеолярном
пространстве присутствуют альвеолярные макрофаги и легочные поверхностно
активные вещества (сурфактанты). Развитие инфекции в нижних отделах легких
приводит к скоплению жидкости в бронхиолах, что разрушает защитные поверх
ностно-активные покрытия, обычно выделяемые пневмоцитами II типа. Это при
водит к нестабильности альвеол и отслоению эндотелиальных клеток. Кроме того,
ARDS вызывает гиперактивный иммунный ответ, локализацию нейтрофилов и
увеличение высвобождения цитокинов, что приводит к накоплению активных
форм кислорода, клеточного дебриса и протеаз. Отек возникает в результате на
копления белка в интерстициальном пространстве и сужения сосудов за счет ак
тивации тромбоцитов, что еще больше снижает способность обмена кислородом.
Б. В острой фазе инфекции SARS-CoV пневмоциты типа I и типа II инфициру
ются и выделяют воспалительные цитокины, тогда как уровни сурфактанта сни
жаются. В. Во время поздней стадии инфекционного процесса на фоне снижения
титров вируса нарастает повреждение паренхимы легких, развивается отек лег
ких и в альвеолах формируются гиалиновые мембраны, нарастает дыхательная
недостаточность (Gralinski L.E. et al., 2015)
Глава 1. Биология коронавирусов
63
в том числе IL- 6 , TNFa, IL -Ιβ и CCL2, привлекают воспалительные клетки
к месту инфекции. Нейтрофилы и цитотоксические Т-клетки, наряду с цитокинами, вызывают повреждение тканей легких, включая повышение про
ницаемости сосудов, стимулирование легочного фиброза, и способствуют
инфекционности вируса, продуцируя эластазу, усиливающую протеолитическое расщепление S-белка, что облегчает проникновение вируса в клетки с
рецепторами АСЕ2.
Тяжелые поражения паренхимы легких, в том числе инфильтраты, крово
излияния, альвеолярный отек и образование гиалиновой мембраны, типичные
для экссудативной стадии диффузного альвеолярного повреждения, появляют
ся на 4—7 сутки после заражения, когда вирусные нагрузки в паренхиме легких
быстро падают (рисунок 1.15) (Gralinski L.E. et al., 2015).
Однако совсем вирус из легких не исчезает. Электронно-микроскопические
исследования тканей легких больных, умерших во время пандемии COVID-19,
позволили обнаружить характерную для частиц SARS-CoV-2 субструктуру в
эндотелиальных клетках и в пневмоцитах II типа (рисунок 1.16).
Рисунок 1.16 - Ультраструктурная морфология SARS-CoV-2 в образце легкого
пациента, умершего от COVID-19.
А. Эндотелиальная клетка. В и Е - Пневмоцит II типа. На снимках черные стрелки
указывают на хорошо сохранившийся коронавирус. А-D - Частицы коронавируса
обычно расположены внутри мембранных компартментов (белые стрелки). C-D - Ге
терогенная, электронно-плотная, частично зернистая внутренняя часть клетки с рибонуклеопротеином (белые стрелки). C-D - Оболочки коронавируса хорошо разделены,
а некоторые частицы имеют тонкие выступы на поверхности (например, шипы; чер
ные стрелки). Е - В пневмоците II типа пластинчатые тела обозначены символом #, а
компартменты с многочисленными частицами коронавируса обозначены символом *.
ОТ-ПЦР этого образца легкого выявила высокую нагрузку по РНК SARS-CoV-2. Ис
следование проведено через 30 ч после смерти пациента (Dittmayer С. et al., 2020)
М.В.Супотницкий. COVID-19
64
В альвеолярных капиллярах формируются тромбы из-за активации ком
племента. Гипоксия, индуцированная во время повреждения эндотелиальных
клеток, дополнительно усугубляет состояние гиперкоагуляции за счет фактора,
индуцируемого гипоксией, понижающей регуляции протеина S и активности
других протромботических путей (Magro С. et al., 2020).
Профиброзные гены (pro-fibrotic genes) человека, включая Tg/ β ΐ, C tg f и
Pdgfa, а также и многочисленные транскрипты коллагена отвечают повышенА. Легкие, септальны е капиляры
Макрофаги
Макрофаги
Некроз
эндотелия
-А
SARS-CoV-2
ПсееОоеири'о'^
Эндотелий
Эндотелий
V
· « /"ГГ
Повреждение
5
Макрофаги
Макрофаги
Б. К о ж а , ж и р о в а я тка н ь , м о з г
Рисунок 1.17 - Различные механизмы тяжелого течения атипичной
пневмонии и COVID-19 из-за прямого воздействия коронавирусов на
дыхательные пути.
А. При развитии инфекционного процесса в легких. Инфекционный вирус в боль
шом количестве копий обнаруживают только в капиллярах/макрофагах альвеоляр
ных перегородок. Б. При развитии системного сосудистого поражения, как следст
вия пневмонии, сопровождающегося либо тромбами в крупных сосудах, либо по
вреждением/некрозом эндотелиальных клеток, дупликацией базальной мембраны
(basement membrane duplication), периваскулярным отеком и микротромбами в микрососуцах; последние наиболее заметны в коже, головном мозге и печени. Псевдовирионы накапливаются там, где они эндоцитируются эндотелием с АСЕ2 (кожа,
головной мозг и печень). Ответ хозяина проявляется активацией комплемента как
для инфекционного вируса, так и для псевдовирионов. Однако стимуляция выра
ботки цитокинов, включая IL6 , IL 8 ,1L1 β, TNFa и р38, а также экспрессия каспазы-3
экспериментально показана только для псевдовирионов. По С. Magro et al. (2021)
Глава 1. Биология коронавирусов
65
ной экспрессией на вторжение вируса и накоплением экссудата, кровоизлия
ний и фибрина в альвеолярном пространстве. Активация каскада коагуляции
приводит к накоплению сгустков фибрина в альвеолах - характерная особен
ность инфекции SARS-CoV. Они ограничивают обмен кислорода в альвеолах
и ставят под угрозу выживание пациента. Экспрессия генов коллагена также
увеличивается после заражения SARS-CoV. Накопление коллагена, фибрина и
фибриновых сгустков в альвеолах способствует развитию фиброзного легкого,
одновременно стимулируя инфицированного хозяина активировать фибринолитические пути. Нарушение регуляции этих коагуляционных/антикоагулянтных
каскадов приводит к ухудшению состояния больного и к его смерти (Fehrenbach
Н., 2001; Chambers R.C. & Scotton C.J., 2012; Gralinski L.E. et al., 2015).
Гибель внутрилегочных SARS-CoV и SARS-CoV-2 высвобождает псевдовирионы (агломераты белков шипа, оболочки и мембраны), диссоциированные
от вирусной РНК. Циркулирующие псевдовирионы, как и сам вирус, способны
прикрепляться к эндотелию сосудов с рецептором АСЕ2 через спайковый бе
лок. Экспериментально подтверждено, что микрососудистые русла с наиболь
шим количеством рецепторов АСЕ2 в эндотелии включают, помимо легких,
более глубокие сосуды кожи/жировую клетчатку, мозг, тестикулы и печень. Эндоцитированный спайковый гликопротеин, даже в отсутствие вирусной РНК,
способен вызывать гибель клеток, опосредованную каспазой-3, активацию
комплемента, которая может привести к состоянию гиперкоагуляции и увели
чению количества цитокинов/белков, связанных с тяжелой формой COVID-19,
включая TNFa, IL 6 , IL 8 , IL 1β и р38 (рисунок 1.17).
Острое повреждение легких на фоне антител к S-белку вируса, вызвав
шего инфекцию
Хотя многое известно о терминальной фазе пневмоний, вызванных опас
ными коронавирусами, мало что известно о механизмах острого развития
пневмонии. В экспериментах на макаках, опубликованных Liu L. et al. (2019)
за год до объявления пандемии COVTD-19, показано, что антиспайковый IgG,
появившийся у макак после вакцинации или пассивной иммунизации (т. е. до
заражении), вызывает острое повреждение легких на ранних стадиях инфекции,
вызванной SARS-CoV-1, несмотря на заметное снижение титров вируса. При
этом ответ макрофагов искажается в сторону рекрутирования и накопления провоспалителъных моноцитов/макрофагов. Присутствие S-IgG до вирусного кли
ренса также способствует продукции воспалительных хемокинов - моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 (МСР1) иинтерлейкина - 8 (IL- 8 ). У пациентов,
умерших от атипичной пневмонии, обнаружены аналогичные провоспалительные процессы в легких. Их сыворотки усиливали индуцированную SARS-CoV
продукцию трансформирующего фактора роста бета (transforming growth factor
beta, TGF-beta), MCP1 и IL - 8 из человеческих моноцитов (Liu L. et al., 2019).
66
М.В.Супотницкий. COVID-19
В начале пандемии C0V ID -19 этот феномен напомнил о себе несоответ
ствием количества серьезных случаев течения болезни и смертей между райо
нами в провинции Хубэй, где начались вспышки этой болезни, другими про
винциями Китая и остальным миром. Исследователи пришли к тому, что люди,
переносящие болезнь в тяжелой форме, ранее могли быть примированы одним
или несколькими предшествующими контактами с коронавирусами близких к
SARS-CoV-2 видов. Заболевание у них прошло бессимптомно или было оши
бочно принято за ОРЗ, но в крови сохранились S-IgG и/или соответствующие
В-клетки памяти. Наличие S-IgG перед заражением SARS-CoV-2 приводили к
тяжелому течению COVID-19 из-за развития ADE (Tetro J.A., 2020). Более под
робно этот иммунологический феномен рассмотрим ниже.
Нейробиология опасных коронавирусных инфекций
Помимо пневмонии и острого респираторного расстройства, COVID-19
проявляется множеством симптомов, относящихся к поражению ЦНС, вклю
чая потерю вкуса и запаха, головные боли, подергивания мышц, судороги,
спутанность сознания, нарушение зрения, нейропатические боли, головокру
жение, нарушение сознания, тошнота и рвота, гемиплегия, атаксия, инсульт и
кровоизлияние в мозг (Rhea Е.М. et al., 2021).
То, что коронавирусы способны проникать в мозг человека и животных, из
вестно уже несколько десятилетий. В тканях мозга человека обнаружены коро
навирусы HCoV-OC43 и HCoV-229E, считающиеся возбудителями легких ОРЗ
(Arbour N. et al., 2000). Вирусы животных, такие как MHV, бычий CoV, и адапти
рованные к мыши штаммы HCoV-OC43 легко заражают ЦНС мышей, вызывая
нейрональные инфекции (Akashi Н. et al., 1981; Jacomy Н. et al., 2001; Butler N.
et al., 2006). Уже во время вспышки SARS в 2002-2003 гг. у пациентов был вы
явлен ряд психических расстройств, включающих тревогу, депрессию, суици
дальные мысли и галлюцинации (Cheng S.K. et al., 2004; Lee D.T.S. et al., 2004).
В большом когортном исследовании пациентов с COVID-19 (3740 человек
разных рас и возрастов) острая энцефалопатия была наиболее частым клиниче
ски зафиксированным неврологическим признаком и/или синдромом (1845 па
циентов, т. е. 49 % от общего их количества). Следующими наиболее частыми
неврологическими признаками и/или синдромами были кома и инсульт. Частота
комы составила 17 % во всей когорте COVID-19, частота инсульта - 3 %. Наиме
нее частыми неврологическими признаками или синдромами были менингит
и/или энцефалит - 0,1 % во всей когорте COVID-19; объединенная оценка 0,5 %
и миелопатия - 0,2% во всей когорте COVTD-19. Наличие любого неврологи
ческого симптома или клинически зафиксированного признака или синдрома
было связано более высоким риском госпитальной смерти. При острой энце
фалопатии риск госпитальной смерти в 5 раз оказался выше после поправки на
известные факторы риска, включая возраст (Sherry H.-Y. et al., 2021).
Глава 1. Биология коронавирусов
67
У пациентов с лабораторно подтвержденным COVID-19, но без признаков
респираторных симптомов обнаружено, что такие люди проявляли тревогу,
возбуждение, параноидальное поведение, дезорганизованное мышление, слу
ховые галлюцинации (Ferrando S.J. et al., 2020) и могли находиться в состоя
нии делирия (Rogers J.P. et al., 2020).
Рисунок 1.18 - Экспрессия АСЕ2 - мишени для SARS-CoV и SARSCoV-2 в мозге взрослого человека.
Распределение мРНК АСЕ2 широко распространено по всему мозгу с за
метной сильной экспрессией в некоторых из указанных областей. 1 - Дви
гательная зона коры головного мозга. 2 - Слуховая зона коры головного
мозга. 3 - Височная извилина. 4 - Гиппокамп. 5 - Хвостатое тело. 6 - Ги
поталамус. 7 —Соматосенсорная кора головного мозга. 8 —Боковой желу
дочек. 9 - Спинной мозг. 10 - Стволовая часть мозга. Области возможной
инфекции при COVID-19 включают кору головного мозга, полосатое тело,
гипоталамус, продолговатый мозг и ядра ствола мозга, важные для слуха
и равновесия. А. Сагиттальная плоскость, левое полушарие. Б. Фронталь
ная и каудальная плоскости (Coronal plane, caudal). В и Г. Подкорковая и
стволовая экспрессия АСЕ2 в сагиттальной и фронтальной плоскостях со
ответственно. По N. Kabbani, J. Olds (2020)
68
М.В. Супотницкий. COVID-19
Нейротропность SARS-CoV и SARS-CoV-2 обусловлена наличием рецеп
торов АСЕ2 в нейронах и глиальных клетках мозга. На рисунке 1.18 изобра
жены области заметной экспрессии мРНК АСЕ2 в участках мозга взрослого
человека, таких как кора, полосатое тело, гипоталамус и ствол мозга. Эти обла
сти являются предполагаемыми участками первичного заражения SARS-CoV и
SARS-CoV-2 в головном мозге человека.
Инвазия коронавирусов в ЦНС происходит по двум механизмам. Нейрогенно - через рецепторные клетки, расположенные в обонятельном эпителии сли
зистой оболочки полости носа, прикрепляясь к моторным белкам вдоль сенсор
ных и обонятельных нервов головного мозга, что сопровождается изменением
обоняния, или гипосмией. Далее по механизмам ретроградного аксонального
и транснейронного транспорта вирусы распространяются от обонятельных не
рвов к переднему мозгу и, достигнув ствола мозга, вызывают нарушение дыха
ния вплоть до его полной остановки у пациентов, вылечившихся от пневмонии
(Roman G.C. etal., 2020; BaigA.M., 2020). Второй механизм - гематогенный. Он
осуществляется в трех вариантах: трансцеллюлярная миграция - вирус заражает
эндотелиальные клетки ГЭБ в сосудистом сплетении желудочков мозга; параклеточная миграция - вторжение вируса в плотные соединения, образованные
эндотелиальными клетками ГЭБ; Троянского коня - для проникновения в ЦНС
вирус использует воспалительные клетки. Нарушения ГЭБ более вероятны в тя
желых случаях инфекции и связаны с сильными иммунологическими реакциями,
такими как патологии цитокинового шторма (Носке А. С. et al., 2013; Desforges
М. et al., 2019; AcharA., Ghosh H., 2020). SARS-CoV-2 используют один или ком
бинацию этих механизмов, что требует дальнейшего изучения (рисунок 1.19).
Из-за проникновения в ЦНС и периферическую нервную систему тяжелое
поражение легких и васкулярная патология с предсказуемым развитием в отде
лении интенсивной терапии тромбозов, почечной, сердечной или печеночной
недостаточности, - только один из вариантов течения болезни. Еще в начале
пандемии COVID-19 врачи обратили внимание на пациентов с «тихой гипоксемией» («stille hypoksemi»), т. е. с незначительными изменениями в легких (по
данным КТ), без угрожающих симптомов со стороны органов дыхания, но с
продолжающимся COVID-19 и внезапно ухудшающимся течением болезни,
быстро приводящим пациента к смерти. В таких случаях врачей поражало то,
как легко можно было не заметить, что человек тяжело болен, как он переходит
из клинически благополучного состояния в состояние декомпенсации в тече
ние нескольких часов. Основная причина такого течения COVID-19 - проник
новение вируса в мозг по механизмам ретроградного аксонального и трансней
ронного транспорта и поражение дыхательного центра ствола головного мозга
(Ottestad W. et al., 2020).
О гематогенном проникновении SARS-CoV-2 в лобную долю мозга сооб
щили A. Paniz-Mondolfi et al. (2020). Пациент поступил со спутанным сознани-
69
Глава 1. Биология коронавирусов
Трансклеточная
миграция
Обонятельная
луковица
Параклеточная
миграция
Троянский
конь
SARS-CoV-2
АСЕ2
рецептор
Инф ицирование человека
Экспрессия
антигена
Инфицирован
ная клетка *
высвобождает
IF N типа 1
МикроглиОцьные
клетки
Нейрон
Уничтожение
инфицированных клеток
Рисунок 1.19 - Возможные пути проникновения SARS-CoV и SARS-CoV-2 в
ЦНС и предварительная активация иммунной системы.
(А) После вдыхания SARS-CoV-2 в носовую полость вирус может попасть в ЦНС
путем ретроградного транспорта аксонов по сенсорным и обонятельным нервам
через решетчатую пластинку. По этому пути SARS-CoV-2 будет обходить гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). (Б) После инфекции дыхательных путей SARSCoV-2 может распространяться по системе кровообращения. Достигнув ГЭБ,
SARS-CoV-2 может вторгаться в эндотелиальные клетки хозяина за счет взаи
модействия с АСЕ2 на их поверхности (трансцеллюлярная миграция), изменяя
белки плотных контактов, образованных эндотелиальными клетками ГЭБ (пара
клеточная миграция), или фагоцировав иммунные клетки (стратегией Троянского
коня). (В) Инфицированные SARS-CoV-2 клетки выделяют IFN типа I, который
предупреждает соседние и иммунные клетки о присутствии патогена. В норме
инфицированные клетки уничтожаются иммунными клетками хозяина, чтобы
предотвратить дальнейшую репликацию и распространение SARS-CoV-2 (Achar
A., Ghosh Η., 2020)
ем без инфильтратов в легких и погиб на 1 1 -е сутки госпитализации на фоне
клинической декомпенсации и нарушений в психике. Диагноз COVID-19 по
ставлен на основании положительного ОТ-ПЦР мазка из носоглотки. Пред
ставлены прямые доказательства гематогенной диссеминации SARS-CoV-2 в
тканях мозга человека и активного почкования вируса через эндотелиальные
клетки и эндотелиальные клетки капилляров головного мозга гематоэнцефалического барьера у лиц, больных COVTD-19 (рисунок 1.20).
70
М.В.Супотницкий. COVID-19
Рисунок 1 .2 0 - Присутствие SARS-CoV-2 в лобной доле мозга. Просвечивающая
электронная микроскопия срезов, полученных при патологоанатомическом ис
следовании.
А. Эндотелиальные клетки капилляров головного мозга. Стрелкой показаны вирус
ные частицы в цитоплазматических вакуолях. Б. Пузырьки, содержащие вирусные
частицы, входящих/выходящих из стенки эндотелиальных клеток (кружки). Пока
заны стрелкой. В. Цитоплазматическая вакуоль, заполненная вирусными частицами
на различных стадиях образования (стрелка), рядом с базальной мембраной вну
три нервной клетки (лобная доля). Г. Внутрицитоплазматический пузырек в ткани
нерва с вирусоподобными частицами. RBC - красные кровяные тельца, ВМ - ба
зальная мембрана, ЕС - эндотелиальные клетки, NT - нервная ткань, IV - внутрицитоплазматические везикулы. Масштабирующие маркеры показаны внизу слева/
справа от каждого рисунка (Paniz-Mondolfi A. et al., 2020)
A.M. Baig et al. (2020) привели объяснение инсультов у больных COVID-19.
Они считают, что замедленное движение крови при микроциркуляции - один
из факторов, способствующих взаимодействию S-белка коронавирусов с АСЕ2,
экспрессируемых в эндотелии капилляров головного мозга, и развитию эндотелиита. Последующее отпочкование вирусных частиц из эндотелия капилля
ров и повреждение эндотелиальной выстилки может способствовать доступу
вируса к тканям мозга. Попав в среду нейронных тканей, его взаимодействие
с рецепторами АСЕ2, экспрессируемыми в нейронах, инициирует цикл вирус
ного почкования, сопровождающийся повреждением нейронов без значитель
ного воспаления, что уже было показано ранее в опытах по интраназальной
инокуляции мышей SARS-CoV (Netland J. et al., 2008). Но до предполагаемо
Глава 1. Биология коронавирусов
71
го повреждения нейронов могут произойти эндотелиальные разрывы в цере
бральных капиллярах, сопровождающиеся кровотечением в мозговую ткань и
субарахноидальное пространство; сформироваться артериальные и венозные
тромбозы; развиться острая геморрагическая некротическая энцефалопатия.
Эти осложнения способны привести к фатальным последствиям для пациен
тов с SARS и COVID-19 (BaigA.M. etal., 2020; ReichardR.R. etal., 2020).
Тяжелые коронавирусные инфекции приводят и к долгосрочным психонев
рологическим и когнитивным последствиям, что уже наблюдалось у лиц, пере
живших SARS и MERS. Через несколько месяцев после постановки диагноза у
них обнаружены депрессия, тревога и посттравматический дистресс-синдром
(Rogers J.P. et al., 2020). Отдаленные неврологические проявления COVID-19
средней/тяжелой степени, включающие летаргию, делирий, спутанность со
знания, раздражительность и трудности с концентрацией внимания, сохраня
ются в течение месяцев после перенесенной болезни и являются следствием
микроэнцефалита, вызванного циркулирующими в сосудистом русле псевдовирионами и цитокинами, и иммуноопосредованными реакциями на вирус
(Nuovo G.J. et I, 2021; Roman G. et al., 2021).
Ослабление функции ГЭБ у пожилых людей делает их более восприимчи
выми к нейроинвазии при заболевании COVTD-19 и может привести к ускорен
ному старению нескольких различных типов клеток ЦНС. Отсюда возникает
отдельная проблема - отдаленные неврологические последствия выживших по
сле COVID-19 пожилых людей. До пандемии COVID-19 количество пациентов
с болезнью Альцгеймера и Паркинсона быстро росло из-за демографического
старения населения и отсутствия терапии, позволяющей справляться с этими
болезнями. Когда COVID-19 уйдет в прошлое, система здравоохранения многих
стран столкнется с увеличением числа пациентов с этими и связанными с ними
сопутствующими неврологическими проблемами (Hascup E.R., Kevin N., 2020).
Поражение периферической нервной системы. Одним из таких осложне
ний, зарегистрированных в ходе острой фазы болезни и при переходе пациента
в постковидное состояние, стал острый поперечный миелит (acute transverse
myelitis, ATM). В большинстве случаев ( 6 8 %) латентный период составлял от 10
суток до 6 недель, что может указывать на постинфекционные неврологические
осложнения, опосредованные реакцией хозяина на вирус. В 32% случаев ATM
развился в период от 15 часов до 5 суток, что свидетельствовало о прямом нейротропном эффекте SARS-CoV-2. Сообщалось о других редких расстройствах
периферической нервной системы нейроиммунной природы. К ним относятся:
острый диссеминированный энцефаломиелит (disseminated encephalomyelitis,
ADEM), оптический нейромиелит (neuromyelitis optica, NMO) и острая мотор
ная аксональная нейропатия (acute motor axonal neuropathy, ΑΜΑΝ). В основе
этих патологий лежат аутоиммунные процессы. Более подробно см. в работе
G. Romdn et al. (2021).
72
М.В. Супотницкий. C0VID-19
Васкулярная патология при коронавирусных инфекциях
Гипоксическая дыхательная недостаточность, вызванная вирусной пнев
монией и ОРДС, являются основной причиной летальных исходов больных
MERS, SARS и COVID-19. Но накопленные в ходе наблюдений над больными
с этими инфекциями клинические данные показывают, что дыхательной не
достаточности не существует без сердечнососудистой патологии и нарушений
гемостаза, значительно увеличивающих риск смертельного исхода, и эти про
цессы связаны между собой.
Сердечнососудистая патология. Возможны не менее четырех механиз
мов повреждения миокарда и коронарных сосудов, связанных с MERS, SARS
и COVID-19: 1) прямое воздействие вируса на кардиомиоциты с развитием
миокардита или стрессовой кардиомиопатии; 2 ) косвенный эффект несба
лансированных ответов Т-хелперов первого и второго типов, определяющих
интенсивное высвобождение цитокинов («цитокиновый шторм»), что может
вызвать или способствовать сердечной дисфункции, приводящей к апоптозу
и некрозу кардиомиоцитов, увеличению проницаемости сосудистой стенки и
отеку; 3) ишемия миокарда и инфаркт миокарда 2 типа, вызванные гипоксией
из-за повреждения легких (Biscetti F. et al., 2020) (рисунок 1.21); 4) прямое воз
действие S-белка на коронарные сосуды36.
Миокардит, связанный с инфекцией SARS-CoV-2, у пациентов без сердеч
нососудистых заболеваний в анамнезе развивается примерно через две недели
после начала инфекционного процесса и клинически характеризуется легкой бо
лью или дискомфортом в груди и сердцебиением с преходящими отклонения
ми на электрокардиограмме, такими как атриовентрикулярная блокада и тахи
аритмия, а также нарушения функции левого желудочка (Guzik T.J. et al., 2020).
Инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST (ST-elevation myocardial
infarction, STEMI) - важный признак коронавирусной инфекции. У 60,7 % та
ких пациентов выявлены повреждения при коронарной ангиографии, что сви
детельствует об инфаркте миокарда 2 типа (Stefanini G.G. et al., 2020).
Нарушение сердечного ритма - следствие гипоксии, вызванной пневмони
ей SARS-CoV-2 (Long В. et al., 2020). Кроме того, медикаментозная терапия,
такая как хлорохин, гидроксихлорохин, лопинавир/ритонавир и азитромицин,
используемая при SARS-CoV-2, способна усугубить аритмию. Хлорохин и ги
дроксихлорохин, воздействуя на внутриклеточный pH, могут вызвать развитие
атриовентрикулярной блокады и увеличить риск брадикардии (Dixon D.L. et
al., 2020).
Нарушения гемостаза. Тромбоэмболия - часто встречаемое серьезное ос
ложнение у пациентов с тяжелой коронавирусной инфекцией, особенно у тя36
Подробнее будет рассмотрено в параграфе «Специфическая токсичность
спайкового белка».
Глава 1. Биология коронавирусов
Прямое
проникновение
73
Кардиоваскулярное
поражение
АСЕ 2
I Увеличение уровня ANG2
У м еньш ение АСЕ2
И н д у кц и я N F-kB
Цитокиновый
шторм
У величение прони цаем ости сосу
дов, р ек р у ти н г им у н н ы х к л ето к
Гипоксия
Легочная
недостаточность
|П р о л и ф е р а ц и я в и р у с а
О твет в ро ж ден н ой
имунной систем ы
О твет адаптивной
имунной систем ы
С и стем н о е воспаление,
полиорганная недостаточность
Рисунок 1.21 - Поражение сердечно-сосудистой системы SARS-CoV-2 на раз
личных стадиях болезни.
Подавление вирусом активности АСЕ2 повышает уровень ангиотензина II (Ang II)
в крови, обладающего сосудосуживающей активностью и увеличивающего син
тез альдостерона. Это совпадает с ранней фазой инфекции, характеризующей
ся репликацией вируса в ткани легких и активацией врожденного иммунитета.
Ang II также индуцирует NF-kB. Нарушение нормальной регуляции NF-kB вызы
вает воспаление, аутоиммунные процессы, а также стимулирует развитие вирус
ных инфекций. По мере прогрессирования воспалительного процесса в легких ре
пликация вируса снижается из-за активации адаптивного иммунитета. Эта фаза
совпадает с ухудшением состояния дыхательной системы, приводящим к остро
му респираторному заболеванию. У некоторых пациентов развивается системное
воспаление, которое приводит к полиорганной травме (Biscetti F. et al., 2020)
желобольных, находящихся в отделении интенсивной терапии (Giannis D. et
al., 2020; Wichmann D., 2020; Thomas W. et al., 2020). Патофизиология тромбо
эмболических событий, связанных такими инфекциями, сложна и многофак
торна, включает взаимодействие между клеточными и плазменными элемен
тами системы гемостаза и компонентами врожденного иммунного ответа на
возбудитель инфекции (Althaus К. et al., 2021).
М.В.Супотницкий. COVID-19
74
В опубликованных в декабре 2020 г. результатах метаанализа случаев ве
нозной тромбоэмболии (ВТЭ) у пациентов с COVID-19, госпитализированных
в отделения интенсивной терапии, она обнаружена у 24 % пациентов (95 % ИП,
5-66 %); тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) - у 19 % (95 % ИП, 6-47 %);
тромбоэмболия глубоких вен (ТГВ) - у 7 % (95 % PI, 0-69 %). Соответствую
щие значения в палатах общего профиля были: 9% (95% ИП, 0-94% ); 4%
(95% ИП, 0-100% ) и 7% (95% ДИ, 1-49% ). Так как клиническая картина
ТЭЛА может совпадать с клинической картиной пневмонии при COVID-19 и
препятствовать распознаванию симптомов ТЭЛА у пациентов, жалующихся на
одышку, то текущие оценки данной патологии могут оказаться заниженными
(Potfidia A. et al., 2020).
Статистика по тромбозам мелких артерий мной не обнаружена, однако есть
весьма показательная история болезни пациента с COVID-19, дающая понима
ние этой проблемы.
Пациент 75 лет мужского пола с COVID-19, с артериальной гипертензией
и хронической обструктивной болезнью легких в анамнезе был переведен в
отделение интенсивной терапии на четвертый день госпитализации на неинва
зивную вентиляцию легких из-за респираторного дистресса. Лечение: инъек
ции ремдесивира, дексаметазона, антибиотики, терапевтические дозы низко
молекулярного гепарина (ow-molecular-weight heparin, LMWH) и поддержива
ющая терапия. На 14-е сутки пациент обратился с жалобами на боли в правой
нижней конечности с изменением цвета тыла стопы (рисунок 1 .2 2 ).
Оау 14
Day 16
Day 18
Day 20
Day 25
Рисунок 1.22 - Развитие тромбоза ветвей передней большеберцовой ар
терии при COVID-19 (Kumar A. et al., 2020)
Ему была выполнена допплерография, показавшая, что микротромбы
правой нижней конечности закупоривают ветви передней большеберцовой
артерии (branches o f the anterior tibial artery). Пациенту назначили нефракционированный гепарин, аспирин и тикагрелор (антиагрегант). Однако цвет
дистальной части стопы вместе с пальцами со временем стал красновато-чер
ным. На 20-е сутки госпитализации пациенту выполнена тромбэктомия правой
нижней конечности методом DSA (digital subtraction angiography) с баллонной
ангиопластикой. Однако операция не помогла, наступила полная ишемия дис
тального отдела стопы с потерей чувствительности. Пациент был отключен от
Глава 1. Биология коронавирусов
75
аппарата ИВЛ через 15 суток и выписан с планом на ампутацию после того, как
появится четкая демаркационная линия. Ампутация мертвых некротизированных тканей ниже лодыжки была произведена через один месяц после выписки
пациента (Kumar A. et al., 2020).
Для развития тромбоэмболии у человека должны произойти серьезные па
тофизиологические события, так как в ходе эволюции способность организма
формировать тромбы в сосудистом русле развивалась как часть врожденной
иммунной системы, направленной на изоляцию вторгшихся организмов. На
пример, тромбоциты играют множество ролей во врожденном иммунитете по
средством таких разнообразных действий, как связывание с патогенами и их
удаление непосредственно из кровотока, секретирование серотонина для при
влечения иммунных клеток к участкам инфекции и активация нейтрофилов для
образования внеклеточных ловушек нейтрофилов (NET) (Mitchell W.B., 2020).
Тромбин - ключевой фактор в связывании путей свертывания крови с врож
денной иммунной системой. Здоровый эндотелий сосудов активно поддер
живает текучесть крови, подавляя ее свертывание и активацию тромбоцитов;
контролирует гемостаз сосудов, регулируя мгновенный баланс между вазодилатацией и сужением сосудов, антитромбозом и протромбозом, противовос
палительным и провоспалительным, антиоксидантным и проокислительным;
а также ингибированием и стимулированием роста гладкомышечных клеток
сосудов (Maruhashi Т., Higashi Y., 2021).
Защитная функция этих систем при поражении эндотелия сосудов обра
щается в свою противоположность - локализованный тромботический фено
мен. Тромбоциты и эндотелий объединяются, чтобы инициировать тромбоз.
К настоящему времени предложено четыре объяснения (сценария) того, каким
образом SARS-CoV-2 и другие опасные коронавирусы вызывают эндотели
альную дисфункцию и тромбозы: 1 ) прямое поражение эндотелия вирусом;
2 ) косвенное поражение эндотелия местными и системными воспалительными
реакциями на вирусную инфекцию; 3) гиперкоагуляция крови через структур
ные изменения β- и γ-полипептидных цепей фибриногена, комплемента 3 и
протромбина; 4) вызванные S 1-субъединицей S-белка, циркулирующего в кро
ви больного или вакцинированного37.
В первом (основном) сценарии SARS-CoV-2 через рецепторы (АСЕ2 и др.)
напрямую заражает эндотелий, нарушая его антитромбогенные и барьерные
свойства. Активация эндотелия, вторичная по отношению к воспалению, спо
собствует локальному высвобождению большого количества фактора фон
Виллебранда (VWF), вызывающего локальную агрегацию тромбоцитов и об
разование микротромбов и, соответственно, развитие острого респираторного
дистресс-синдрома (рисунок 1.23).
37
См. параграф «Специфическая токсичность спайкового белка».
М. В. Супотницкий. СОVID-19
76
Нарушение гемостаза в легких
Неповрежденное
легкое
Вирус проникает
в легочные клетки
через рецепторы
•
т
Y
SARS-CoV-2
АСЕ2
TMPRSS2
Сиаловая кислота
•
Фибриновый сгусток
Альвеолярные клетки
Эндотелиальные клетки
Рисунок 1.23 - Упрощенная схема нарушения гемостаза в легких при
тяжелой коронавирусной инфекции на примере COVID-19.
В неповрежденном легком (нетяжелая форма COVID-19) вирусная инфек
ция вызывает интенсивную воспалительную реакцию. Это воспаление мо
жет вызвать активацию коагуляции, которая является попыткой бороться
с вирусной инвазией и блокировать ее. В поврежденном легком (тяжелая
форма COVID-19) неослабевающая воспалительная реакция вызывает
эндотелиальную дисфункцию. Из участков поврежденного эндотелия
высвобождается фактор фон Виллебранда, активирующий тромбоциты,
формирующие микротромбы в очагах воспаления, в результате развивает
ся микротромбоз легких. При формировании обширного микротромбоза
обнаруживаются высокие уровни D-димера. VWF - фактор фон Вилле
бранда (Thachil J., Srivastava А., 2020)
Ключевым этапом в инициировании и поддержании тромбовоспаления в
кровеносных сосудах 3 8 является увеличение экспрессии тканевого тромбопластина (фактор свёртывания крови III, тканевой фактор, ТФ) в активированных
моноцитах и эндотелиальных клетках (Merad М., Martin J.C., 2020; Alon R. et
al., 2021). Моноциты крови активируются циркулирующими воспалительны
ми цитокинами - молекулярными паттернами поврежденного вирусами эндо
телия. Это приводит к повышенной экспрессии клетками эндотелия тканевого
тромбопластина.
38
Для понимания этого процесса в клиническом течении COVID-19 полез
но ознакомиться с точкой зрения академика РАН А. Д. Макацария «Внутрисосудистое свертывание крови при COVID-19 определяет весь ход болезни». См. https://
www.sechenov.ru/pressroom/news/vmitrisosudistoe-svertyvanie-krovi-pri-covid-19opredelyaet-ves-khod-bolezni/ (дата обращения: 03.06.2021).
Глава 1. Биология коронавирусов
77
Кроме того, из активированных моноцитов высвобождаются микровезику
лы, богатые тканевым тромбопластином. На эндотелиальных клетках увеличи
вается экспрессии тканевого тромбопластина. Поврежденные и/или активиро
ванные эндотелиальные клетки усиливают экспрессию молекул адгезии и хемоаттрактантов моноцитов, способствуя мобилизации моноцитов в поврежден
ные сосуды. В результате активируется путь коагуляции, приводящий к обра
зованию тромбина, отложению фибрина и свертыванию крови (рисунок 1.24).
Моноцит
Рисунок 1.24 -
Тромбовоспаление и дисфункция эндотелия при
COVID-19.
Системное воспаление и прямая инфекция эндотелиальных клеток SARSCoV-2 могут вызывать тромбовоспаление, что приводит к тромбоэмболи
ческим явлениям у пациентов с COVID-19. Сокращения: PAMPs - патоген-ассоциированные молекулярные структуры; DAMPs - молекулярные
структуры, связанные с повреждениями; АСЕ2 - ангиотензин-превращающий фермент 2; N 0 - оксид азота; PGI2 - простагландин 12; vWF - фактор
фон Виллебранда; ТФ - тканевой фактор; ICAM1 - молекула межклеточ
ной адгезии-1; NET - внеклеточные ловушки нейтрофилов (Maruhashi Т.,
Higashi Y., 2021)
Ачьтернативная гипотеза основана на появившихся данных, что эндо
телиальные клетки сосудов не экспрессируют рецептор АСЕ2, устойчивы к
инфекции SARS-CoV-2, и предполагает косвенный механизм повреждения
эндотелия, опосредованный местной и системной воспалительными реакция
ми на вирусную инфекцию. Ее суть в следующем. АСЕ2-положительные аль
веолярные эпителиальные клетки, инфицированные SARS-CoV-2, вызывают
воспалительную реакцию, которая в условиях дефектной передачи сигналов
противовирусного интерферона не может подавить инфекцию, что приводит
к перепроизводству цитокинов и хемокинов, активации комплемента и рекру
тингу лейкоцитов, которые выделяют радикальные формы кислорода (ROS) и
нейтрофильные внеклеточные ловушки (NET). Эндотелиальные клетки, кос
78
М.В.Супотницкий. COVID-19
венно поврежденные цитокинами и другими продуктами воспаления, теряют
свои антитромбогенные свойства и высвобождают факторы, которые способ
ствуют коагуляции и агрегации тромбоцитов. Гиперактивация тромбоцитов и
связанная с ней системная коагулопатия, вызванная воспалительной реакцией
на инфекцию, способствуют образованию тромбов. Те же механизмы повреж
дения эндотелия, опосредованного воспалением, могут создавать пермиссивную протромбогенную среду в периферических органах, содержащих АСЕ2положительные неэндотелиальные клетки (Kaur S. et al., 2020; Basta G., 2021).
Развитие антифосфолипидного синдрома. Он обнаружен Y.Zuo et al.,
(2 0 2 0 ) по крайней мере у половины пациентов, госпитализированных с
COVID-19 в тяжелом состоянии. Синдром проявлялся восьмью типами ау
тоантител, нацеленных на фосфолипиды и фосфолипид-связывающие белки
{англ. autoantibodies targeting phospholipids and phospholipid-binding proteins,
aPL): антикардиолипиновые IgG, IgM и IgA; анти-Р2 гликопротеин I IgG, IgM и
IgA и антифосфатидилсерин/протромбин (aPS/PT) IgG и IgM. Высокие титры
антител против aPL сопровождались гиперактивностью нейтрофилов, включая
высвобождение внеклеточных ловушек нейтрофилов (neutrophil extracellular
traps, NET), более высоким количеством тромбоцитов, более тяжелым тече
нием легочного поражения и значительно сниженной скоростью клубочко
вой фильтрации. Ключевая особенность антифосфолипидного синдрома при
COVID-19 - это его способствование тромбозу в сосудистых руслах любого
размера, включая как артериальные, так и венозные. Местная иммуностиму
ляция, вызванная SARS-CoV-2, приводит к взаимодействию местных воспа
лительных процессов с циркулирующими aPL, и, таким образом, тромбовос
палительное поражение легких у пациентов с COVID-19 значительно утяжеля
ется. Диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия - ключевой фактор
в смертности пациентов при COVID-19 (Becker R.C., 2020).
Одного механизма тромбообразования не существует. На разных этапах
инфекционного процесса возможно как сочетание описанных выше механиз
мов, так и вовлечение в этот процесс еще не известных. Их изучение идет стре
мительно. Знание патогенеза тромбообразования при тяжелом течении коронавирусных инфекций дает новые возможности для патогенетической терапии.
Иммунные и аутоиммунные ответы, развивающиеся в ходе коронавирусной инфекции
Складываются из ответов иммунной системы на вирус и аутоиммунных
поражений, вызванных антигенным сходством отдельных белков человека и
вируса, т. е. патогенного прайминга (pathogenic priming). Знание особенностей
таких ответов на коронавирусы диктуется необходимостью разработки вакцин,
способных контролировать распространение SARS-CoV-2, но пока обходятся
без этих формальностей.
Глава 1. Биология коронавирусов
79
Иммунный ответ на коронавирусы
Если следовать представлениям о специфическом профилактическом дей
ствии вакцин, приводимым в учебниках, по которым учатся будущие врачи,
то особых проблем с созданием вакцин против SARS-CoV-2 нет - достаточно
лишь получить антитела к одному из белков вируса (рисунок 1.25).
Начало инфекционного процесса
Хелперная Т-клетка
Рисунок 1.25- Типовые представления о конструировании вакцин, на
вязываемые применительно к коронавирусам.
Вакцина вводит (или синтезирует) антигенный белок коронавируса, его
поглощают антигенпрезентирующие клетки хозяина, которые на своей по
верхности представляют фрагменты антигена, активирующие хелперные
Т(ТЬ)-клетки (т.е. клетки-помощники). Затем Th-клетки запускают акти
вацию В-клеток и цитотоксических Т(Тс)-клеток. В-клетки вырабатывают
антитела, которые специфически связывают вирус, и тем самым предот
вращают заражение других клеток, в то время как Тс-клетки распознают
и убивают клетки, инфицированные вирусом. Сформировавшиеся Т- и
В- клетки памяти отслеживают вирус в течение длительного времени и
в случае реинфекции узнают патоген специфическим образом, процесс
активизации иммунной системы повторяется. Типы вакцин (на рисунке):
[1] - На основе вируса (ослабленного, инактивированного), [2] - На основе
вирусного вектора, [3] - ДНК-вакцина, [4] - На основе антигенных белков
вируса (их субъединиц) (Haidere М. et al., 2021)
Однако опыт разработки вакцин против возбудителей коронавирусных
инфекций животных оказался неудачным. Ген, кодирующий спайковый белок
коронавируса, вызывающего инфекционный перитонит кошек (feline infectious
peritonitis, FIP), был вставлен в геном вируса осповакцины. Индуцированные
вакциной спайк-белковые антитела нейтрализовали вирус в условиях in vitro.
Когда этой вакциной иммунизировали котят, у животных были получены
низкие титры нейтрализующих антител. После заражения вирусом инфекци
онного перитонита кошек вакцинированные животные погибли раньше, чем
контрольная группа, вакцинированная вирусом осповакцины дикого типа
(синдром ранней смерти) (Vennema Н. et al., 1990). Аналогичные результаты
М.В. Супотницкий. COVID-19
80
получили S. Klepfer et al. (1995). Не удалось создать вакцины против гастроэн
терита свиней (transmissible gastroenteritis, TGEV), птичьего инфекционного
бронхита CoV (avian infectious bronchitis CoV, IBV) (SaifL.J., 2004).
Кандидаты на вакцины против MERS-CoV, SARS-CoV и SARS-CoV-2 ос
нованы на использовании в качестве антигена все того же белка S (его от
дельных субъединиц и доменов, например рецептор-связывающего домена и
др.), провалившегося при создании вакцин против коронавирусов животных.
Что не удивительно. Только этот белок проявляет выраженный антигенный
эффект и способен вызывать кроме гуморального ответа еще и Т-клеточный
(Muthumani К. et al., 2015).
Исследования в данном направлении также выполнялись с использова
нием в качестве антигенов белков N-белка, оболочки (Е) и неструктурного
белка 16 (N spl 6 ), но без особого успеха (Yong C.Y. et al., 2019). Поэтому выбор
антигенов у разработчиков коронавирусных вакцин не велик и не прост и в
основном ограничен одним S-белком (DemingD. et al., 2007).
С 2004 г. было сообщено о многих перспективных CoV-вакцинах-кандидатах39, но на 2019 г. только три потенциальных кандидата на вакцины про
тив MERS-CoV прошли I стадию клинических исследований 4 0 ( Yong C.Y. et
al., 2019).
Потенциальные CoV-вакцины можно классифицировать, разделив их на
два типа.
Вакцины, созданные на основе технологий генной терапии. Они предпо
лагают введение в организм человека не антигена, а гена, который синтезиру
ет антиген непосредственно в участке введения. В последующем его узнает
иммунная система и формирует гуморальные и клеточные ответы (вакцины с
мРНК - от BionTech и Moderna; вакцины на основе аденовирусных векторов от AstraZeneca и Johnson & Johnson).
39
Например, в 2003 г. W. С. Gao et al. создали три вектора на платформе Ad5
(аденовирус пятого серотипа), экспрессировавшие оптимизированные по кодонам
структурные антигены штамма SARS-CoV Urbani, включая фрагмент S1 S-белка,
мембранный белок и нуклеокапсидный белок, т. е. практически все антигены, ко
торые способны вызывать антительный ответ. Вакцины показали хорошие сероконверсию и протективный эффект на 6 обезьянах (Gao W.C. et al., 2003). Таких
оптимистичных работ было опубликовано много, но к 2 0 2 0 г. ни одной вакцины ни против SARS-CoV, ни против MERS-CoV - зарегистрировано не было (Moore
J.P. et al., 2020).
40
Клинические исследования I фазы для проверки профиля безопасности
вакцины против MERS-CoV осуществлялись на людях-добровольцах в Научноисследовательском институте армии США им. Уолтера Рида (Walter Reed Army
Institute of Research, United States). C . URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/
NCT02670187?term=GLS-5300 (accessed February 25, 2019).
m
Глава 1. Биология коронавирусов
81
Традиционные вакцины, к которым относятся субъединичные вакцины,
вакцины на основе инактивированного цельного вируса или ослабленного
штамма вируса. В настоящее время наибольшие надежды исследователи воз
лагают на вакцины, созданные с использованием технологий генной терапии.
Между мРНК и аденовирусными (векторными) вакцинами существуют
серьезные отличия, заключающиеся в следующем.
мРНК-вакцины содержат молекулы мРНК, кодирующие S-белок SARSCoV-2. Они инъекционно доставляются липидными наночастицами в мышеч
ные клетки. Клетки, захватившие эти наночастицы, высвобождают мРНК в
цитозоль, где с нее в грубом эндоплазматическом ретикулуме (ER) трансли
руется S-белок. В ER и аппарате Еольджи S-белки посттрансляционно моди
фицируются и транспортируются к поверхности внешней мембраны клетки,
где их распознает иммунная система (Kowarz Е. et al., 2021).
Аденовирусные вакцины используют жизненный цикл аденовируса (Ad5,
Ad26 и Ad шимпанзе - не имеет значения). Он включает инфицирование кле
ток, снятие оболочки вируса в цитозоле, проникновение аденовирусной ДНК
в ядро клетки, как следствие, транскрипцию гена с помощью аппарата транс
крипции хозяина. Таким образом, ген SARS-CoV-2 S-белка транскрибируется
внутри ядра и впоследствии экспортируется в виде мРНК из ядра. Попадая в
цитозоль, мРНК транслируется в S-белок (Kowarz Е. et al., 2021).
В основе прошлых провалов в создании антикоронавирусных вакцин ле
жит упрощенное понимание ответов иммунной системы на коронавирусы.
Начинается оно с непонимания роли антител в иммунном ответе на корона
вирусы. Поэтому мы рассмотрим роль специфических антител в этом про
цессе, закрепившихся в массовом сознании врачей и пациентов как синоним
защитного действия всех вакцин и при любых перенесенных инфекциях.
Все антитела обладают двумя функциональными доменами. У врачей на
слуху тот, который придает антигенную специфичность антителу. Он изве
стен как антиген-связывающий фрагмент (antigen-binding fragment, Fab). Бла
годаря ему распространено мнение об исключительно защитной функции ан
тител, так как «связал», подразумевается - «уничтожил» (как это показано на
рисунке 1.24). И другой фрагмент, управляющий функцией антитела, назван
ный кристаллизующимся фрагментом (crystallizable fragment, Fc). Его значе
нием в иммунном ответе часто пренебрегают, сводя лишь к взаимодействию
с его рецептором на поверхности макрофагов (Fc-рецептор, FcR), что должно
способствовать фагоцитозу возбудителя, связанного Fab-фрагментом41. Но и
это слишком большое упрощение.
Каждое антитело имеет два Fab-домена и один Fc-домен, образуя моле
кулу Y-образной или Т-образной формы. Антитело может существовать как
41
Например, см. монографию Н. В. Медуницына (2010).
82
М.В.Супотнищий. COVID-19
мономер (IgD, IgG, IgE) или образовывать мультимеры (IgM и IgA). Домены
Fab участвуют в адаптивном гуморальном ответе на чужеродные антигены.
Домен Fc объединяет адаптивный иммунный ответ с врожденной иммунной
системой. И хотя считается имеющим консервативную аминокислотную по
следовательность, его функция может быть изменена посредством посттрансляционной модификации во время иммунного ответа. Варианты Fc-домена
включают пять изотипов (IgM, IgD, IgG, IgA и IgE), каждый из которых имеет
уникальные структурные особенности, влияющие на функцию антител (Lenette
L.L. etal., 2018).
Специфические эффекторные функции врожденной иммунной системы,
запускаемые антителами (прямая нейтрализация патогена или токсина, нейт
рализация факторов микробной вирулентности, активация комплемента, ак
тивация опсонофагоцитоза нейтрофилов, антителозависимая клеточная цито
токсичность, антителозависимое усиление инфекции, апоптоз клеток и др.),
определяются рецепторами, с которыми связывается Fc-домен антитела, и
специфическими клетками системы врожденного иммунитета, на поверхности
которых эти FcR экспрессируются. Они включают в себя классические FcR
и неклассические лектиновые рецепторы С-типа (nonclassical С-type lectin
receptors, CLR), по-разному экспрессирующиеся в различных субпопуляциях и
тканях клеток врожденной иммунной системы (Lenette L.L. et al., 2018) A2.
Коронавирусы используют два подхода к инфицированию клеток. На на
чальном этапе инфекции - путем прямого связывания с рецепторами на по
верхности клеток-мишеней через pH-зависимый эндосомально/лизосомный
путь43. По мере нарастания количества антител, специфичных к отдельным
эпитопам S-белка, запускается процесс непрямого поглощения вируса фаго
цитирующими клетками через взаимодействие Fc-фрагмента специфическо
го антитела, захватившего вирус, с низкоафинным иммуноглобулиновым
ЕсуП-рецептором (CD32) на поверхности таких клеток (моноциты/макрофаги,
гранулоциты, В-клетки, эозинофилы). Зараженные фагоцитирующие клетки
врожденной иммунной системы провоцируют развитие цитокинового ш тор
ма (Ricke D.O., 2021).
Антителозависимое усиление инфекции. Усиление инфекционного про
цесса, при котором ранее существовавшие или возникшие в ходе инфекци
онного процесса перекрестно-реактивные антитела связываются с клетками
иммунной системы и усиливают проникновение патогена в эту клетку, его
42
Тут очень все непросто. Более подробно об эффекторных функциях антител
см. в работе L.L.Lenette et al. (2018). Здесь мы рассматриваем только те, что отно
сятся антителозависимому усилению инфекции.
43
Более подробно в параграфе «Молекулярная патология коронавирусных ин
фекций».
Глава 1. Биология коронавирусов
83
репликацию и воспалительную реакцию хозяина на инфекцию, тем самым
усугубляя тяжесть течения болезни, известно с начала 1960-х гг. и называется
феноменом антителозависимого усиления инфекции (англ. antibody-dependent
enhancement, ADE)44.
ADE развивается в две стадии (Taylor A. et al., 2015; Smatti М.К. et al., 2018):
внешнее ADE (extrinsic ADE, eADE) - вирусспецифическое антитело, обра
зовавшее комплекс с вирусом и посредством взаимодействия его Fc-фрагмента
с рецептором Fc (FcR) и/или с рецепторами комплемента (complement receptor,
CR) на поверхности фагоцитирующих клеток, усиливает распространение ви
руса по фагоцитирующим клеткам;
внутреннее (внутриклеточное) ADE (intrinsic ADE, iADE) - комплексы
«вирус-специфическое антитело», взаимодействующие с фагоцитирующей
клеткой через Fc-рецепторы и рецепторы комплемента, запускают сигналь
ные механизмы, блокирующие ее антивирусную защиту, и тем самым спо
собствуют внутриклеточному размножению вируса. По своей сути iADE это механизм, с помощью которого изменяются врожденные и адаптивные
внутриклеточные противовирусные ответы, что приводит к увеличению
продукции вируса и, как следствие, высокой вирусной нагрузке. Более благо
приятная среда для выживания вируса достигается за счет подавления экс
прессии основных антивирусных генов. В частности, было обнаружено, что
ADE уменьшают противовирусные ответы на уровне транскрипции и транс
ляции основных противовирусных факторов, усиливает экспрессию геновхозяев, которые могут способствовать выживаниювирусов, что приводит к
неконтролируемой репликации вируса (Thomas S. et al., 2006; Flipse J. et al.,
2013; Smatti M.K. et al., 2018).
44
В 2020 г. опубликована работа, показывающая, что ADE может проявляться
при вакцинации любыми вакцинами против SARS-CoV-2, протестированными как
на моделях in vitro, так и на моделях in vivo (Eroshenko N. et al., 2020). В связи с этим
вызывает недоумение заявление к. б. н. Виктора Александровича Мануйлова на вебинаре «Определение in vitro параметров устойчивости и протективности имму
нитета к SARS-CoV-2», проведенного 08.06.2021 г. основным разработчиком вак
цины «Спутник V» - «Национальным исследовательским центром эпидемиологии
и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи» (Москва). На вопрос
про ADE он ответил, что со второй половины XX в. публикации на эту тему прекра
тились. Установлено, что для ковида ADE не существует (https://www.eecmedical.ru/
event/Opredelenie_in_vitrojparametrov_ustojchivosti_ijprotektivnosti_immuniteta_k_
SARS_CoV_2). Вот так, не существует и все! А ведь Мануйлов - старший научный
сотрудник Лаборатории трансляционной биомедицины этого Центра, ему положено
по должности читать современную научную литературу. Поясняю специально для
него, со второй половины XX в. публикации по данной проблеме только начались,
так как феномен ADE был обнаружен в начале 1960-х гг., см. R.A. Hawkes (1964).
М.В.Супотницкий. COVID-19
84
На рисунке 1.26 показаны механизмы внешнего ADE.
F c y R а н ти те л о -з а в и с и м о е у с и л е н и е и н ф е к ц и и
К о м п л е м е н т-о п о с р е д о в а н н о е а н т и т е л о
зави си м ое у с и л е н и е и н ф е к ц и и
Б
Антителам
Вирус
комплекпитело
Х Г
С1гШ си
CI комплекс
А
'
4
С.2а
С4Ъ
/
1
конверт аза
СЗ гидролиз
S
1
СЗЪ
CR-несущие клетки
Рисунок 1.26 - Механизмы развития внешнего ADE при вирусных инфекциях.
(А) Связанное с FcyR антителозависимое усиление инфекции: (1) Комплексы ви
рус-антитело проникают в клетки врожденной иммунной системы после связы
вания Fc-области антител с FcyR на их поверхности (фагоцитирующие клетки:
макрофаги, дендритные клетки, тучные клетки, моноциты и др.). (2) Подавление
ответа иммунной системы за счет снижения продукции T hl-цитокинов (IL2,
TNF-α и IFN-γ), увеличения ТЬ2-цитокинов (IL-10, IL- 6 , PGE-2 и INF-a) и инги
бирования сигнального пути STAT (signal transducer and activator of transcription),
приводящего к снижению уровней факторов регуляции интерферонов (Interferon
regulatory factor, IRF) и последующее снижение антивирусной индуцибильной оксидазы азота (Nitric oxide synthase 2, inducible; iNOS). (3) Повышенная репликация
вируса в результате подавления противовирусного ответа.
(Б) Комплемент-опосредованное антителозависимое усиление инфекции: (1) Об
разование комплексов вирус-антитело. (2) Этот комплекс активирует путь ком
племента путем связывания с Clq. После активации белки С2а и С4Ь привлека
ются для производства конвертазы СЗ, которая, в свою очередь, гидролизует СЗ с
образованием СЗЪ. (3) СЗЬ связывается с вирусом и рецептором комплемента (CR)
на клетках, несущих CR. (4) Лизис клеток и усиление инфекционного процесса
(Smatti М.К. et al., 2018)
В западных источниках принято считать, что феномен ADE впервые описан
R.A.H awkes (1964), обнаружившим повышение продукции различных флавивирусов (японский энцефалит, энцефалит долины Мюррей и др.) в клетках ку
риного эмбриона, впервые экспонированных к вирусам, находящимся в среде с
низким содержанием специфических антител. Он привел экспериментальные
Глава 1. Биология коронавирусов
85
доказательства связи увеличения «выхода» вируса с образованием комплекса
«вирус-антитело» (Hawkes R.A., Lafferty K.J., 1967)45.
Проявления ADE при коронавирусных инфекциях и в ходе доклинического
исследования вакцин давно и хорошо изучены46. В 2004 г. было установлено,
что SARS-CoV может напрямую инфицировать и размножаться в иммунных
клетках человека, несмотря на отсутствие на поверхности этих клеток рецепто
ра АСЕ2 (Li L. et al., 2004). Причем репликационно-компетентный SARS-CoV
инфицирует определенные иммунные клетки только в присутствии иммунной
сыворотки против S-белка, а не в ее отсутствие, т. е. вирус в присутствии спе
цифических антител инфицирует клетки иммунной системы, к которым изна
чально не обладал тропностью. Инфицирование не зависит ни от эндосомного
кислого pH, ни от активности цистеиновых протеаз (Jaume М. et al., 2011)41.
Так была обнаружена роль феномена ADE в патогенезе SARS.
Еще через три года была очерчена граница феномена: ADE стимулируется
антителами только против S-белка SARS-CoV, а не нуклеопротеидов вируса.
В том же исследовании показано, что реакция ADE зависела от титров антител,
поскольку сыворотки с высокой концентрацией антител нейтрализовали ви
45
Несомненно, что с этим феноменом сталкивались и раньше, но не могли
объяснить и/или опубликовать сделанное наблюдение, так как оно противоречило
общепризнанным и авторитетным представлениям об иммунитете. Первое клини
ческое описание проявления ADE при использовании иммунобиологического пре
парата оставил Д. К. Заболотный (1866-1929), наблюдавший в 1899 г. в Вэньчане
(Монголия) появление пустулезной формы чумы у больного с бубонной чумой на
пятые сутки после введения противочумной сыворотки. Он объяснил это явление
примерно так, как его объясняют сегодня, - антитела к возбудителю чумы распро
странили его по фагоцитирующим клеткам и усилили инфекционный процесс (За
болотный Д.К., 1899). Можно предположить, что из-за низкого качества противо
чумной сыворотки и ненадлежащих условий ее хранения во время экспедиции к
очагам чумы антитела утратили нейтрализующее действие, но сохранили способ
ность взаимодействовать с FcR. В настоящее время описание ADE не включено
ни в одно руководство или учебник для врачей на русском языке. В то же время
в США исследования роли ADE в коронавирусных инфекциях ведутся при под
держке заместителя министра обороны США по исследованиям и разработкам в
соответствии с контрактом ВВС США № FA8702-15-D-0001 (см. Ricke D.O., 2021).
46
Могу порекомендовать следующие работы: N. Yahi et al. (2021); A.M.Arvin et
al. (2020); S. Boumazos et al. (2020); L. F. Garcia (2020); K. Karthik et al. (2020); W. S. Lee
et al. (2020); H. Inch et al. (2020); J. P. PeronI et al. (2020); S. Su et al. (2020); J. A. Tetro
(2020); F. W. Walter, B. Walz (2020); Y. Wan et al. (2020); М. K. Smatti et al. (2018).
47
Авторы пришли к выводу, что ADE может иметь значение для понимания
тропизма и патогенеза вируса и позволит выявить потенциальные ловушки, связан
ные с иммунизацией населения против этого коронавируса. Но похоже за прошед
шие с момента опубликования статьи 1 0 лет их никто так и не услышал.
86
М. В. Супотницкий. COVID-19
рус, в то время как разбавленные сыворотки значительно усиливали инфекцию
и вызывали апоптоз клеток (Wang S.F. et al., 2014).
В патогенезе MERS звено ADE обнаружено в 2017 г. В опытах на ново
зеландских белых кроликах установлено, что уже существующие антитела к
MERS-CoV способствуют усилению болезни. Более того, пассивный перенос
сыворотки от инфицированных кроликов к наивным кроликам привел к усиле
нию болезни (Houser et al., 2017).
Также было установлено, что полноразмерный S-белок коронавирусов со
держит много иммунодоминантных сайтов, способных индуцировать как ней
трализующие, так ненейтрализующие антитела, в том числе и участвующие в
развитии ADE. Например, антитела к доминирующему эпитопу S 5 9 7 ^o3, распо
ложенному близко к карбоксиконцу RBD S 1-субъединицы S-белка SARS-CoV,
заметно усиливали инфицирование SARS-CoV клеток Vero Е 6 и инфекцион
ный процесс у макак-резусов, используя механизм ADE (рисунок 1.27).
Рисунок 1.27 - Патоморфологическое (вверху) и патогистологическое
(внизу) проявление ADE в легких обезьян, двукратно вакцинированных
инактивированной вакциной SARS-CoV (окрашивание гематоксилин
эозином, 200х) после ингаляционного заражения. Животных умерщ
вляли через 6 суток после заражения вирусом.
А. Инфицированная невакцинированная макака: легочный интерстиций
расширен, видна инфильтрация макрофагов с гиперплазией альвеоляр
ного эпителия. Б. Вакцинированная макака: легочный интерстиций рас
ширен, деформирован и инфильтрирован большим количеством макрофа
гов и лимфоцитов, виден фибрин и богатый белками отек в альвеолярной
полости. В. Макака, получившая защитные мАТ. Легочный интерстиций
слегка расширен, без видимых отклонений. Стрелки указывают пораже
ния легких (Wang Q. et al., 2016)
Глава 1. Биология коронавирусов
87
Но индуцированные расположенным рядом эпитопом S6 0 4 - 6 2 5 антитела спо
собны нейтрализовать вирус, однако он распознается в тандеме с S5 9 7 _6 o3. Та
ким образом, у людей, инфицированных SARS-CoV, формируется пул антител,
как усиливающих инфекцию, так и нейтрализующих ее, и эти антитела могут
противодействовать функциям друг друга и вызывать трудно прогнозируемые
осложнения, зависящие от других факторов (Wang Q. et al., 2016).
Факторы врожденного иммунитета, фагоцитирующие клетки (макрофаги,
моноциты, дендритные клетки и др.), по мере образования специфических ан
тител к S-белку CoV (S-IgG), начинают играть все большую роль в патогенезе и
прогрессировании болезни. По данным L. Zhang et al. (2006), у умерших от ати
пичной пневмонии пациентов по сравнению с выздоровевшими пациентами
после появления клинических симптомов S-IgG-ответ развивался значительно
быстрее. Выздоровевшим пациентам потребовалось в среднем 20 суток, чтобы
достичь пика активности S-IgG, по сравнению только с 14,7 сутками для умер
ших пациентов. Более того, титр S-IgG оказался значительно выше у умерших
пациентов по сравнению с таковым у выздоровевших пациентов в течение того
же периода времени.
Реакция ADE стимулируется антителами против белков-шипов SARS-CoV,
но не нуклеопротеидов. Она зависит от титров антител, поскольку сыворот
ки с высокой концентрацией антител нейтрализовали вирус, в то время как
разбавленные сыворотки (моделирование снижения титров антител к S-белку
у вакцинированных) значительно усиливали инфекцию и вызывали больший
апоптоз (Wang S.F. et al., 2014).
До 2019 г. защитный эффект против легочной иммунопатологии, опосре
дованный вакциной на основе полноразмерного S-белка, не был описан на
моделях приматов, инфицированных SARS-CoV. Хотя несколько вакцин-кандидатов защищали макак от вирусной репликации в легких, легочная иммуно
патология в этих исследованиях не оценивалась (Chen Z. et al., 2005; Zhou J.
et al., 2005; Qin E. et al., 2006). Напротив, было показано, что специфическая
иммунная память на SARS-CoV, вызванная предшествующей инфекцией, уси
ливала воспаление легких после гомологичного заражения у африканских зе
леных мартышек (Clay С. et al., 2012).
Аналогичным образом усиление заболевания после вакцинации было
описано в исследованиях атипичной кори и геморрагической лихорадки Ден
ге, а также некоторых респираторных болезней, включая респираторно-син
цитиальный вирус (respiratory syncytial virus, RSV) и пандемический грипп
(Monsalvo А.С. etal., 2011; OpenshawP.J., Tregoning J.S., 2005). В исследовании
вакцины против RSV, проведенном в 1966 и 1967 гг., 80% вакцинированных
RSV нуждались в госпитализации, тогда как только 5 % RSV-инфицированных
детей в контрольной группе (невакцинированной) требовали госпитализации,
хотя лежащие в основе механизмы тогда были не совсем понятными (Kim Н. W
88
М.В.Супотницкий. COVID-19
nируспроникаетвклетку>
В
*
Мягкое течение болезни:
инфицирование клеток,
презентация антигенов;
атака инфицированных
клеток
"ζ1—
И нф ицирование
иммунных клеток
Г,о .о
^ ^
О о * °
0
| _ a*[ u Распространение
п
инфекции I
Неинфицированнаяклетка
*Ш г
•·
•·
· *
Коронавирусы
Инфицированная
клетка
T (инак
Receptor 7)
тивация рецептора)
ТМЕМ189rs6020298-A
UBE2V1 (убиквитин-конъюгированный фермент
Е2 вариант 1;
функция не опре
делена)
TMPRSS2 (транс p.Vall60Met
мембранная проте- (rsl2329760)
аза, серии 2)
21q22.3
Повышенная восприим
чивость к SARS-CoV-2
* Составлена по обобщающей работе С. Anastassopoulou et al. (2020).
Н. Izzedine et al. (2021) по разным источникам обобщили данные об ассоци
ациях между конкретными генетическими локусами, или генами, и тяжестью
течения COVID-19 в зависимости от их географического распределения (таб
лица 4.3).
Таблица 4.3 - Ассоциация между конкретными генетическими локу
сами, или генами, и клиническим течением COVID-19 в зависимости
от их географического распределения
Преобладающая гене
Популяция,
тическая ассоциация/
вовлеченная в
локус, хромосомная
эпидемический
локализация
процесс
Африканского АСЕ1 (106180, 17q23.3),
происхождения DD генотип
АСЕ2 (300335, p. Arg514Gly, Хр22.2)
АроЕ (107741; rs429358С-С; 19ql3.32)
Ассоциация с COVID-19
Острый респираторный дистресс-син
дром
Сердечнососудистые и легочные бо
лезни
Повышение летальности в 4 раза. Коморбидные факторы риска (атероскле
роз и HTN)
Глава 4. Причины тяжелого течения COVID-19
ApoLl (603 743; 22ql2.3)
G1 гаплотип (c.1024A>G;
p.Ser342Gly)
G2 вариант
(c.1164 1169del;
p.Asn388_Tyr389del)
( p. As p85As n- KCNEl ;
lq22.12)
181
COVIDAN
Фокальный сегментарный гломерулосклероз
Восприимчивость к недиабетической
терминальной стадии почечной недо
статочности
Повышенный риск DI-LQTS, DI-TdP и
DI-SCD
(p. Serl l03Tyr-SCN5A; Гипоксия/ацидоз и повышенный риск
3p22.2)
VA и SCD
HLA A02:01; All:01
Повышенный риск заражения SARSCoV-2 и летальности соответственно
HLA B15:03
Иммунитет на основе перекрестно-за
щитных Т-клеток
Азиатского
ACE1 (106180; 17q23.3), Более высокая распространенность и
происхождения II генотип
летальность от инфекции SARS-CoV-2
ApoE (107741; rs429358- Повышение смертности от болезней в
C-C; 19ql3.32)
4 раза. Коморбидные факторы риска
(атеросклероз, HTN)
HLA класса I (142 800;
Повышенный риск заражения SARS6p22.1)
CoV-2 и летального исхода соответ
HLA A02:01; Al 1:01
ственно
HLA B46:01
Уязвим к болезням. Похоже, что он
связан с геном обонятельного рецеп
тора
IFITM3 (605 579; rsl2252- Заболевание легкой и средней степени
C/C; llpl5.5)
тяжести, требующее госпитализации
IFIH 1(606 95 l;rsl 990 760 Сниженный риск заражения SARS(C>T, aaA946T); 2q24.2) CoV-2 и большая устойчивость к за
ражению SARS-CoV-2.
Аутоиммунные болезни (диабет 1
типа, LE и витилиго)
TLR7 (300365;
Тяжелое течение болезни
g.12905 756 12905 759del
и g,12906010G>T;
Xp22.2)
Европейского Группа крови А (вторая) Тяжелая форма COVID-19 (дыхатель
происхождения (616093; rs657152A или ная недостаточность) по сравнению с
С SNP; 9q34.2)
другими группами крови
ACE1 (106180; 17q23.3),
Острый респираторный дистресс-син
DD генотип
дром
М.В.Супотницкий. COVID-19
182
АроЕ (107741; rs429 358С-С; 19ql3.32)
Повышение летальности от болезней
в 4 раза. Коморбидные факторы риска
(атеросклероз, HTN)
DBP ген (rs7041 и rs4588) Локус s7041, генотип GT: более высо
кие показатели распространенности и
летальности
Локус rs7041, генотип ТТ: более низ
HLA класса I (142 800;
кие показатели распространенности и
6р22.1), HLA С12:03
летальности
Локус rs4588: нет значимой корреля
ции
IFIH1 (606951; rsl 990760 Сниженный риск заражения SARS(С>Т, ааА946Т); 2q24.2) CoV-2 и более устойчивый к инфекции
SARS-CoV-2
Аутоиммунные болезни (T1D, LE и витилиго)
Повышенная восприимчивость к бо
TMPRSS2 (602060;
p.Vall60Met(rsl2 329 760); лезням и факторам риска, например
рак и группа пациентов мужского пола
21q22.3)
высокого риска3
а Полиморфизмы, включая p.Vall60Met (rsl2329760) в TMPRSS2, объясняют
дифференциальную генетическую предрасположенность к COVID-19, а также
факторов риска, включая рак и группу высокого риска пациентов мужского пола
(Нои Y.etal., 2020).
Сокращения, использованные в таблице: АСЕ2 - ангиотензинпревращающий
фермент 2; АРОЕ - аполипопротеин Е; HLA - лейкоцитарный антиген челове
ка; IFITM3 - трансмембранный белок 3, индуцированный интерфероном; МНС главный комплекс гистосовместимости; COVIDAN - нефропатия, связанная с
COVID; TLR7 - толл-подобный рецептор 7; ТМЕМ189 - трансмембранный белок
189; TMPRSS2 - серии 2 трансмембранной протеазы; IFIH1 - индуцированная ин
терфероном геликаза 1; VA - желудочковая аритмия; SCD - внезапная сердечная
смерть; T1D - сахарный диабет 1 типа; LE - красная волчанка; HTN - гипертония;
DI-LQTS - синдром удлиненного интервала QT, вызванный лекарствами; DI-TdP сердечная аритмия, связанная с удлинением интервала QT, что может привести к
остановке сердца; DI-SCD - внезапная сердечная смерть, вызванная лекарствен
ными препаратами. DD генотип - люди с положительным резусом. Гаплогруппа
G (G-M201) - патрилинейная наследственность, характеризуемая Y-хромосомной
мутацией-маркером М201, встречают повсюду от Кавказа, Западной Европы и се
веро-западной Африки до Средней Азии, Индии и Восточной Африки.
Глава 4. Причины тяжелого течения COVID-19
183
Цитокиновый шторм
Опосредованное вирусом высвобождение воспалительных цитокинов при
водит к цитокиновому шторму по четырем осям - за счет нарушения РААС
(ось ACE/ангиотензин II/AT1R), ослабления рецептора Mas (ось ACE2/MasR),
повышенной активации [дез-Arg9]-брадикинина (ось АСЕ2/брадикинин B1R/
DABK) и активации системы комплемента, включая компоненты С5а и С5Ь-9.
Подобно другим сложным сетям, элементы сложной сети цитокинового шторма
COVID-19 могут испытывать много перекрестных взаимодействий с элемента
ми из известных и неизвестных путей и сетей, что затрудняет лечение пациен
та в этом состоянии. Более подробно см. в работе Mahmudpour М. et al., 2020.
Сепсис
COVID-19 имеет типичный «септический портрет». Болезнь сопровожда
ется нарушениями гемостаза по типу ДВС-синдрома (диссеминированное
внутрисосудистое свертывание крови), «цитокиновым штормом», оксидативным стрессом, тромбофилией, тромбоцитопенией, респираторным дистресссиндромом, нарастающим каскадом полиорганной недостаточности, септи
ческим шоком, требующим интенсивной терапии в условиях реанимационно
го отделения (Poston J.T. et al., 2020).
COVID-19, начавшись с нижних отделов легких, благодаря гематогенному
разносу вируса и инфицированию клеток с АСЕ2, переходит в системное по
ражение органов и тканей. Биохимические показатели говорят о развившемся
воспалительном синдроме (повышенные уровни интерлейкина-6 в сыворот
ке крови, аларминов и воспалительных хемокинов), глубокой лимфопении,
системной иммунопатологии (наличие антикардиолипинового IgA, анти-р2гликопротеиновых IgA и антител IgG и холодового агглютинина) (рисунок 4.6).
Но наличие рецепторов АСЕ2 на эндотелии капилляров большого и малого
кругов кровообращения приводит к развитию септического процесса со свой
ственным ему клиническим полиморфизмом10. Г. М. Буишанова с соавт. (2020)
считают, что в настоящее время имеют место как минимум два процесса - высо
ко специфический инфекционный процесс, вызванный SARS-CoV-2, и предше
ствующий ему по времени выявления первично-хронический эндогенный сеп
сис со свойственной ему в наивысшей степени неспецифичностью воспаления.
Клинически в обоих случаях речь идет о васкулите. КТ-проявления опи
санного в литературе легочного васкулита11 и COVID-19 идентичны. Легоч10 В России предложили рассматривать COVID-19 как составляющую много
компонентного нециклического, пандемически протекающего, перманентного ин
фекционного процесса, не контролируемого иммунной системой. Г. М. Буишанова
с соавт. (2020).
11 См. работу М. А. Карнаушкиной с соавт. (2018).
Рисунок 4 .6 - Внелегочные проявления COVID-19, характерные для сеп
тического течения болезни.
Наблюдаются у 25-30% госпитализированных пациентов. В патофизио
логию полиорганного повреждения вовлечены четыре механизма: 1) пря
мая вирусная токсичность; 2) нарушение регуляции РААС; 3) поврежде
ние эндотелиальных клеток и тромбовоспаление; 4) нарушение регуляции
иммунной системы и синдром высвобождения цитокинов, вызывающий
диссеминированные поражения органов. Гистопатологический анализ вы
явил вирус в легких, почках, миокарде, головном мозге и тканях желудоч
но-кишечного тракта (Melenotte С. et al., 2020)
ные инфильтраты в виде «матового стекла» - наиболее характерный симптом
для обеих болезней. Непредсказуемость течения пандемии COVID-19 и пока
не прогнозируемые варианты его исхода объяснимы фоном неспецифического
сепсиса, проявляющего себя в широком диапазоне симптомов - от полного
«клинического молчания» до угрожающего ургентного септического шока.
SARS-CoV-2 может являться триггерным механизмом, запускающим на фоне
Глава 4. Причины тяжелого течения COVID-19
185
васкулита, вызванного эндогенным сепсисом12, процесс фибропластического
преобразования не только легочных сосудов (малый круг кровообращения),
но и в целом - всего сосудистого русла (большой круг кровообращения). Уско
рение темпа фиброзирования на различных уровнях сосудистой системы мо
жет быть реализовано в формировании клапанных стенозов сердца, а также
стенозов коронарных, брахиоцефальных, ренальных, феморальных и др. па
тологий внутренних органов.
Антителозависимое усиление инфекции13
О том, что иммунология COVID-19 не проста и одним повторением «мы
получили антитела» проблема пандемии не решается14, а идея «иммунного
паспорта» превращается в фикцию15, говорит установленная в начале панде
мии зависимость тяжести течения COVID-19 от повышенных ответов IgG.
Тяжелые случаи чаще встречались у пациентов с высоким уровнем IgG по
сравнению с пациентами с низким уровнем IgG (51,8 против 32,3 %; р = 0,008).
Этот противоречащий учебникам по иммунологии феномен был объяснен
как проявление известного с начала 1960-х гг. феномена антителозависимого
усиления инфекции {англ. antibody-dependent enhancement, ADE) (Зайчук Т.А.
с соавт., 2020) и даже предложен в качестве дополнительного признака для
различения тяжелых и нетяжелых пациентов с COVID-19 и прогнозирования
исхода болезни (Zhang В. et al., 2020).
Подходы к созданию вакцин в отношении таксономически и структурно
сходных SARS-CoV и MERS-CoV в значительной степени похожи. И нет ос
нований считать, что при создании SARS-CoV-2-вакцины они будут чем-то
отличаться16.
12 Имеется в виду скрыто протекающая пандемия эндогенного сепсиса, вы
званного герпесвирусами - пандемии эндогенного, первично-хронического сепси
са (П-ХС) (Бушманова Г.М. с соавт., 2020).
13 Острое повреждение легких на фоне антител к S-белку коронавируса, вы
звавшего инфекцию, и общие для возбудителей опасных коронавирусных инфек
ций иммунные и аутоиммунные ответы описаны в главе 1.
14 Это трактовка иммунитета на уровне учебника для четвертого класса «Окру
жающий мир» (М., 2017. С. 58). Она хороша для школьников начальных классов,
но не должна нас устраивать в связи с уже очевидной опасностью этой пандемии.
15 Определять IgG в крови и включать в «иммунологический паспорт» какието количественные показатели (например, титр антител), конечно, можно, но как
быть с тем, что эти буквенные обозначения (от G до D) отражают не их функции, а
всего лишь физико-химические свойства?
16 Они пока и не отличаются. Еще в 2003 г. Gao W. et al. описали три вектора на
платформе Ad5, экспрессировавшие оптимизированные по кодонам структурные
антигены штамма SARS-CoV Urbani, включая фрагмент S1 S-белка, мембранный
186
М.В.Супотницшй. COVID-19
Обещания создать безопасную и эффективную вакцину против COVID-19
на основе S-белка SARS-CoV-2, которая будет являться таковой только пото
му, что вызывает выработку специфических к вирусу антител, требуют пояс
нения со стороны их разработчиков, о каких конкретно антителах идет речь.
Полноразмерный S-белок коронавирусов содержит много иммунодоминантных сайтов, способных индуцировать как нейтрализующие, так и ненейтра
лизующие антитела, в том числе связанные ADE (рисунок 4.7).
Титр нейтрализующих антител, индуцированный вакциной, являющийся
одним из важных показателей для оценки ее эффективности и безопасности,
для COVID-19-вакцин не установлен даже через полтора года после офици
ального объявления пандемии COVID-1917. И даже если он будет установлен,
это ничего не даст для борьбы с COVID-19, так как титр специфических анти
тел постоянно меняется в зависимости от времени, прошедшего после вак
цинации (в идеальном случае). После подъема бустером титр антител будет
постепенно убывать до неопределяемых количеств, но иммунная память не
исчезнет. При столкновении иммунной системы вакцинированного с вирусом
В-клетки памяти, сохраняющие информацию об антигене, переходят в плазмоциты и начинают интенсивно размножаться, постепенно (!) нарабатывая
антитела к вирусу (правило Бернета). Поэтому S. Su et al. (2020) справедливо
обозначают проблему субоптимальной концентрации нейтрализующих анти
тел, которые не только не смогут эффективно нейтрализовать вирус, но и спо
собны усилить инфекцию SARS-CoV-2.
Помимо ADE, образующиеся в ходе гуморального иммунного ответа
комплексы антитело-антиген могут стимулировать путь комплемента по
средством активации пути C lq (связывается с антителом), тем самым до
полнительно усиливая воспалительные реакции в легких. Усиление тяжести
болезни после вакцинации может включать иммунный ответ, связанный с
клетками Th2. Активированные Th2 способствуют активации выработки ан
тител. Однако они высвобождают интерлейкин-4 (IL-4), IL-13 и IL-5, а также
хемоаттрактант эозинофилов, что приводит к инфильтрации эозинофилов и
белок и нуклеокапсидный белок. Вакцины показали хорошие сероконверсию и протективный эффект на 6 обезьянах (Gao W. et al., 2003). Таких оптимистичных работ
было опубликовано много, но к 2020 г. ни одной вакцины ни против SARS-CoV, ни
против MERS-CoV зарегистрировано не было (Moore J.P., Klasse P.J., 2020).
17 «В настоящий момент не существует утвержденного маркера (определён
ного защитного уровня антител). Работы по выработке такого параметра находят
ся в стадии исследований и пока не приняты, в том числе ВОЗ». Из письма Мин
здрава РФ от 29.06.2021 N 30-4/И/2-9825 за подписью замминистра Евгения Камкина. https://mfcexpert.ru/pismo-ministerstva-zdravoohraneniya-rf-ot-29-ijunya-2021g-n-30-4-i-2-9825-vremennye-metodicheskie-rekomendacii-poryadok-provedeniyavakcinacii-vzroslogo-naseleniya-protiv-covid-19/ (дата обращения 17.07.2021).
Глава 4. Причины тяжелого течения COVID-19
187
Ненейтрализующие или имеющие
низкую концентрацию IgG связы
ваются с вирусом и вызывают ADE
Регион, связываю
щийся с RBM
Иммунопатология
t
Высвобождение акти, виров. цито
Вирус проникает в клетку и
реплицируется
Антитела не могут нейтрализовать
вирус, но могут усилить инфекцию,
связываясь с рецепторами на клет
ках имунной системы
Увеличение
эффективности
Высвобождение
вирусов
Рисунок 4.7 - Роль нейтрализующих и ненейтрализующих антител в вирусной
инфекции и механизм развития ADE при SARS-CoV-2.
А. Рецептор-вирусное распознание. S-белок SARS-CoV-2 связывается с рецептором
АСЕ2, начинается инфекционный процесс. Если рецептор-связывающий мотив на
S1-субъединице S-белка (RBM) распознается и связывается антителами, то проник
новения вируса в клетку не происходит. Б. Нейтрализующие антитела в оптималь
ной концентрации нейтрализуют вирус, в то время как ненейтрализующие антитела
могут усиливать инфекцию. В. Механизм ADE при SARS-CoV-2. Комплекс вирусантитело (нейтрализующий или ненейтрализующий) связывается с рецептором Fey
на поверхности иммунных клеток, таких как моноциты или макрофаги, что приво
дит к проникновению вируса в клетки иммунной системы без использования ре
цептора АСЕ2 и его последующей репликации. Связывание вирус-антитело с FcyR
также может вызывать провоспалительный ответ. Вирусная РНК в эндосомах пере
дает сигнал через Toll-подобный рецептор 3 (TLR3), TLR7 или TLR8, активируя
клетку-хозяин для высвобождения провоспалительных цитокинов, что приводит к
иммунопатологии (Karthik К. et al., 2020)
выработке провоспалительных цитокинов в легких и, соответственно, к «цитокиновму шторму» (Su S. et al., 2020).
В начале пандемии COVID-19 китайские исследователи пытались найти
ответ на вопрос, почему идет такое несоответствие количества серьезных
188
М. В. Супотницкий. COVID-19
случаев течения болезни и смертей между районами в провинции Хубэй, где
началась вспышка, и другими провинциями Китая и остальным миром. Они
предположили, что люди, переносящие болезнь в тяжелой форме, ранее могли
быть примированы одним или несколькими предшествующими контактами с
коронавирусами близких к SARS-CoV-2 видов, которые прошли бессимптом
ными или были ошибочно приняты за ОРЗ. Из-за гетерогенности антигенных
эпитопов этих вирусов сохранившиеся в крови пациентов следовые количе
ства специфических антител приводили к тяжелому инфекционному процес
су по механизму ADE (Tetro J.A., 2020).
Случай быстрой гибели после внутрибольничного заражения SARSCoV-2 ранее вакцинированного пожилого человека, имевшего значительный
уровень IgG (8,7 Ед/мл, эталонное значение 1 число инфицированных, вероятно, увеличится, а при R0-3'.:221.
Словарь общих терминов
205
Легочная консолидация (легочное опеченение) - уплотнение легочной
ткани за счет заполнения воздушных в норме альвеол жидкостями (экссудатом,
транссудатом, кровью, водой и т. д.). При рентгенографии, или компьютерной
томографии легочная консолидация представляет собой участки легких, не
проницаемые для рентгеновских лучей, на фоне которых не прослеживается
сосудистый рисунок легочной ткани (в отличие от менее выраженного сниже
ния воздушности по типу «матового стекла»). Консолидация наиболее типична
для сформировавшейся зоны пневмонического очага.
Лейкоцитарная пленка (лейкотромбоцитарный слой; лейкоцитная плён
ка; светлый слой кровяного сгустка) - одна из фракций, получаемых при цен
трифугировании крови, представляющая собой слой над осадком эритроцитов,
состоящий из лейкоцитов и тромбоцитов.
Липкий конец - конец двунитчатой молекулы ДНК, у которой одна нить
длиннее («торчащая»), чем другая («заглубленная»). «Торчащий» участок нити
может соединяться с другим комплементарным ему торчащим (липким) кон
цом. Маркер генетический - локус хромосомы, определяющий конкретный
фенотипический признак.
Мембранный атакующий комплекс - комплекс, образованный терми
нальными компонентами комплемента, которые создают трансмембранные
каналы непосредственно на поверхности бактерий или инфицированной клет
ки-хозяина, которые разрушают клеточную мембрану, что приводит к дестаби
лизации и гибели мембраны.
Метаанализ (англ. meta-analysis) - понятие научной методологии. Озна
чает объединение результатов нескольких исследований методами статистики
(то есть количественными методами оценки) для проверки одной или несколь
ких взаимосвязанных научных гипотез. В метаанализе используют либо пер
вичные данные оригинальных исследований, либо обобщают опубликованные
(вторичные) результаты исследований, посвящённых одной проблеме.
Метагеномный анализ, метагеномика - раздел молекулярной генетики,
в котором изучается генетический материал, полученный из образцов окру
жающей среды. Метагеномика изучает набор генов всех микроорганизмов,
находящихся в образце среды, - метагеном. Метагеномный анализ позволяет
определить видовое разнообразие исследуемого образца без необходимости
выделения и культивирования микроорганизмов.
Металлопротеиназы - ферменты протеазы, которые содержат каталити
ческий ион металла в своем активном центре и расщепляют и инактивируют
белки. Матричные металлопротеиназы могут разрушать белки внеклеточного
матрикса и действовать на провоспалительные цитокины, хемокины и другие
белки, модулируя воспаление и иммунитет.
Миокардит - это острый или хронический воспалительный процесс в ми
окарде (мышечной ткани сердца), приводящий к его повреждению.
206
М.В.Супотницкий. COVID-19
Миссенс-мутация - точечная мутация, в результате которой измененный
кодон начинает кодировать другую аминокислоту.
Молекулярные паттерны, связанные с повреждением (Damage-associated
molecular pattern, DAMP) - это молекулы внутри клеток, которые являются ком
понентом врожденного иммунного ответа, высвобождаемого из поврежденных
или умирающих клеток из-за травмы или инфекции, вызванной патогеном.
М оноклональная терапия - лечение с использованием иммуноглобули
нов, разработанных с единственной антигенной специфичностью. Современ
ные моноклональные терапевтические препараты, одобренные Управлением по
санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США
(FDA), включают ряд иммунных мишеней, которые важны при раке и аутоим
мунных заболеваниях, а также трех мишенях для инфекционных заболеваний.
Монофилетический кластер - в контексте данной книги - группа после
довательностей нуклеиновых кислот, происходящих от общего предка.
Монофилия (др.-греч. μόνος - «один», и φυλή - «семейный клан») - проис
хождение всех представителей таксона от одного общего предка.
Мотив (в молекулярной биологии) - относительно короткая последова
тельность нуклеотидов или аминокислот, слабо меняющаяся в процессе эво
люции и, по крайней мере предположительно, имеющая определённую био
логическую функцию. Под мотивом иногда подразумевают не конкретную
последовательность, а каким-либо образом описанный спектр последователь
ностей, каждая из которых способна выполнять определённую биологическую
функцию данного мотива.
Направленный отбор - форма отбора, определяемая его направлением и
благоприятствующая одному крайнему фенотипу.
Нарколепсия - редко встречающееся хроническое неврологическое рас
стройство. Его типичные клинические симптомы - неконтролируемые при
ступы дневной сонливости, катаплексия (кратковременная приступообразная
полная или частичная утрата мышечного тонуса), галлюцинации, возникаю
щие в момент перехода от бодрствования ко сну, нарушения ночного сна. При
ступы сонливости могут возникать в различных ситуациях, включая опасные
для жизни. Число приступов сонливости в день может колебаться от 1 до 100
и более, обычно - 3-5.
Нейромиелит оптический (англ. neuromyelitis optica, NMO) - это гетеро
генное состояние, состоящее из воспаления и демиелинизации зрительного не
рва (неврит зрительного нерва) и спинного мозга (миелит).
Нейрон (син. нервная клетка) - узкоспециализированная электрически
возбудимая клетка, которая предназначена для приёма извне, обработки, хра
нения, передачи и вывода вовне информации с помощью электрических и хи
мических сигналов. Типичный нейрон состоит из тела клетки, дендритов и
одного аксона.
Словарь общих терминов
207
Неокортекс (новая кора, изокортекс; лат. neocortex) - новые области коры
головного мозга, которые у низших млекопитающих только намечены, а у че
ловека составляют основную часть коры. Новая кора располагается в верхнем
слое полушарий мозга, имеет толщину 2—4 мм и отвечает за высшие нервные
функции - сенсорное восприятие, выполнение моторных команд, осознанное
мышление и, у людей, речь.
Нетоз (англ. NETosis) - вид программируемой клеточной гибели, проис
ходящей у нейтрофилов.
Нуклеофил - реагент, образующий химическую связь с партнером по ре
акции (электрофилом) по донорно-акцепторному механизму, предоставляя
электронную пару, образующую новую связь.
Обратная генетика - исследователи манипулируют последовательностя
ми генов, изменяя или выключая тот или иной ген, и анализируют, к каким
изменениям это приводит. Это путь обратной генетики: от гена к признаку/
фенотипу, а не наоборот (прямая генетика).
Обратная мутация - мутация, которая действует на ранее мутировавший
сайт, восстанавливая исходный нуклеотид (С —►А —* С).
Обратная транскриптаза (также известная как ревертаза или РНКзависимая ДНК-полимераза) —фермент (КФ 2.7.7.49). Обладает тремя после
довательно реализующимися биохимическими активностями: катализирует
синтез ДНК на матрице РНК в процессе, называемом обратной транскрипци
ей; обладает активностью РНКазы Н (т. е. разрушает исходную цепь РНК, с
которой осуществлен синтез ДНК, входящую в состав ДНК/РНК-дуплекса);
и ДНК-зависимой ДНК-полимеразной активностью, настраивающей вторую
цепь ДНК на полученную в результате двух предыдущих синтезов. В сово
купности эти активности позволяют ферменту превращать одноцепочечную
РНК в двухцепочечную кДНК. В ретровирусах и ретротранспозонах эта к ДНК
может затем интегрироваться в геном хозяина, из которого могут быть созда
ны новые копии РНК посредством транскрипции клетки-хозяина. Фермент на
зывается обратной транскриптазой потому, что большинство процессов тран
скрипции в живых организмах происходит в другом направлении, а именно
с молекулы ДНК синтезируется РНК-транскрипт. Обратной транскрипции из
РНК в ДНК сопутствует высокий уровень ошибок трансляции, это отличает
обратную транскриптазу от других ДНК-полимераз. Эти ошибки могут при
водить к мутациям, ответственным за лекарственную устойчивость вирусов.
Обратная транскрипция - это процесс образования двуцепочечной ДНК
на основании информации в одноцепочечной РНК. Данный процесс называет
ся обратной транскрипцией, так как передача генетической информации при
этом происходит в «обратном», относительно транскрипции, направлении.
Окклюдин - интегральный белок с молекулярной массой 65 кДа, который
расположен в плотных контактах и является их главным компонентом наряду
208
М.В.Супотницкий. COVID-19
с клаудинами. У человека окклюдин кодируется геном OCLN и представляет
собой 522-аминокислотный полипептид.
Операция «Быстрая деформация» (Operation Warp Speed, OWS) - про
грамма президента США Дональда Трампа по скорейшему выводу вакцины
против COVID-19 на рынок.
Ортологи - гомологичные последовательности, к разделению которых
привел акт видообразования.
Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС, «некардиогенный
отёк лёгких», «мокрое лёгкое», «тяжёлое лёгкое», «шоковое лёгкое») - это
острое, диффузное, воспалительное поражение легких, ведущее к повыше
нию проницаемости сосудов легких, повышению массы легких и уменьше
нию аэрации легочной ткани. Основные клинико-физиологические звенья:
гипоксемия и двусторонние инфильтраты на рентгенограмме органов грудной
клетки, увеличение венозного шунтирования, рост физиологического мертвого
пространства, снижение податливости легочной ткани. В 2012 г. Европейским
обществом интенсивной терапии (ESICM) термин «острое повреждение лег
ких» (ОПЛ, acute lung injury) был исключен, ввиду того что многие клиници
сты на практике стали так называть любую нетяжелую гипоксемию.
Открытая рамка считывания (open reading frames, ORF) - последо
вательность нуклеотидов в составе ДНК или РНК, потенциально способная
кодировать белок. Основным признаком наличия ORF служит наличие стар
тового кодона (в подавляющем большинстве случаев - AUG) и отсутствие
стоп-кодона на достаточно длинном для синтеза белка участке нуклеотидной
последовательности.
Параллельные мутации - мутации, которые появляются неоднократно и
независимо в разных линиях.
Патогенный прайминг {pathogenic priming) - это концепция, сходная по
исходу с ADE, но отличающаяся по лежащему в основе механизму: образова
ние аутореактивных антител после реакции иммунной системы на спайковый
белок и других антигенные эпитопы SARS-CoV-2.
Пепломеры (от греч. πέπλος - покров, мантия) (фибры, выступы, шипики,
шипы, шиповидные отростки, спайки) - выраженные структуры в виде отрост
ков на липопротеиновой оболочке (суперкапсиде), окружающей вирион.
Пептидаза - протеолитический фермент, катализирующий гидролити
ческое отщепление концевых аминокислот от молекул белков; по механизму
действия различают дипептидазу, карбоксипептидазу, аминопептидазу и т.п.
АСЕ2 - это карбоксипептидаза, аналог АСЕ, случайно выполняющий роль ре
цептора для SARS-CoV-2.
Пермиссивные клетки - восприимчивые к вирусу клетки хозяев, способ
ные обеспечить продуктивную инфекцию вирусов.
Плазмиды - небольшие двухцепочечные кольцевые молекулы ДНК, фи
Словарь общих терминов
209
зически обособленные от хромосом и способные к автономной репликации.
Несмотря на способность к размножению, плазмиды, как и вирусы, не рассма
триваются в качестве живых организмов.
Плеоморфность - определяется в биологии как множественность форм.
Позитивно-смысловая (positive-sense) одноцепочечная РНК {single
stranded RNA, ssRNA) - вирусная РНК, имеющая ту же последовательность
оснований, что и мРНК; во время репликации она функционирует как мРНК и
служит шаблоном для синтеза белка.
Полиаденилирование - см. Поли-А-хвост
Поли-А-хвост (3 '-poly-A tail) - длинная цепь нуклеотидов аденина, которая
добавляется к молекуле информационной РНК (мРНК) во время процессин
га РНК для повышения стабильности молекулы. Сразу после того, как ген в
эукариотической клетке транскрибируется, новая молекула РНК претерпевает
несколько модификаций, известных как процессинг РНК. Эти модификации
изменяют оба конца первичного транскрипта РНК с образованием зрелой мо
лекулы мРНК. Обработка З'-конца добавляет к молекуле РНК поли-А-хвост.
Сначала 3'-конец транскрипта расщепляется, чтобы освободить 3'-гидроксил.
Затем фермент, называемый поли-А-полимеразой, добавляет к РНК цепочку
нуклеотидов аденина. Этот процесс, называемый полиаденилированием, до
бавляет поли-А-хвост длиной от 100 до 250 остатков. Поли-А-хвост делает
молекулу РНК более стабильной и предотвращает ее деградацию. Кроме того,
поли-А-хвост позволяет молекуле зрелой матричной РНК экспортироваться из
ядра и транслироваться в белок рибосомами в цитоплазме.
Полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией (англ. reverse
transcription polymerase chain reaction) - представляет собой метод амплифика
ции специфического фрагмента РНК.
Положительный отбор - увеличение частоты полезной мутации в попу
ляции. В кодирующих последовательностях положительный отбор часто об
наруживается путем поиска генов или сайтов, которые показывают избыток
несинонимичных изменений по сравнению с заменами синонимов.
Пороговый цикл {Cycle threshold, Ct) - условный показатель определения
вирусной нагрузки, показывает, какое количество циклов амплификации прои
зошло до того момента, какколичество РНК в образце увеличилось настолько,
что стало доступным для того, чтобы прибор смог ее «увидеть». Соответствен
но, чем больше вирусных частичек в образце, тем быстрее их выявит тестсистема. С каждым циклом количество копий удваивается, а ПЦР в реальном
времени, как правило, происходит в течение 40 циклов. После каждого цикла
оценивают наличие свечения (флюоресценции), исходящее от метки на опре
деленных участках РНК возбудителя. Чем раньше и интенсивнее началось све
чение (например, на Ct = 5), тем больше вирусов находится в биологическом
материале. Если значение Ct низкое (5-15), это говорит о том, что вирусная
210
М.В.Супотницкий. COVID-19
нагрузка высокая и вирус SARS-CoV-2 передает свою генетическую информа
цию и размножается очень активно, образуя новые вирусные РНК в большом
количестве.
Посттрансляционная модификация - ковалентная химическая модифи
кация белка после его синтеза на рибосоме. Для многих белков посттрансля
ционная модификация оказывается завершающим этапом биосинтеза, который
является частью процесса экспрессии генов. Наряду с альтернативным сплай
сингом посттрансляционные модификации увеличивают разнообразие белков
в клетке. Один и тот же белок может подвергаться нескольким различным мо
дификациям.
Правило Бернета (клонально-селективная теория, теория Бернета) - тео
рия, согласно которой в организме возникают клоны клеток, иммунокомпетентные в отношении различных антигенов; антиген избирательно контактирует с
соответствующим клоном, стимулируя выработку им антител. Клонально-се
лективная теория утверждает: антитела и лимфоциты с необходимой специ
фичностью уже существуют в организме до первого контакта с антигеном;
лимфоциты, участвующие в иммунном ответе, имеют антигенспецифичные
рецепторы на поверхности своих мембран. В случае В-лимфоцитов рецепто
рами являются молекулы той же специфичности, что и антитела, которые эти
лимфоциты впоследствии продуцируют и выделяют; каждый лимфоцит несет
на своей поверхности рецепторы только одной специфичности; В-лимфоцит,
сенсибилизированный антигеном, проходит несколько стадий пролиферации и
формирует клон плазматических клеток, синтезирующих антитела только той
специфичности, на которую был запрограммирован лимфоцит-предшествен
ник. Сигналами к пролиферации служат связывание антигена и цитокины, вы
деляемые другими клетками (в первую очередь Т-хелперами). Сами активиро
ванные В-лимфоциты также выделяют цитокины; благодаря механизму кло
нальной селекции антитела могут накапливаться в достаточно высокой кон
центрации, чтобы эффективно бороться с инфекцией. Подобный же механизм
существует для селекции антигенспецифичных Т-лимфоцитов, а поскольку
эти антитела образовались в результате действия антигена, говорят о приоб
ретенном иммунитете; интенсивность ответа растет главным образом за счет
увеличения числа клеток, способных воспринимать антигенный стимул. При
этом часть потомков исходного В-лимфоцита превращается в долгоживущие
В-клетки памяти, что и приводит к способности иммунной системы запоми
нать контакт с антигеном (возникает приобретенный специфический иммуни
тет против данного возбудителя).
Предпочтение кодонов (кодоновые предпочтения, кодоновый диалект) понятие, описывающее явление неравных частот встречаемости синони
мичных кодонов в кодирующих областях генома. В целом генетический код
консервативен среди организмов. Однако предпочтение кодонов варьируется
Словарь общих терминов
211
между организмами: в разных организмах выбор частых и редких синонимич
ных кодонов различен. В то же время этот выбор более или менее постоянен в
разных генах одного генома. Применительно SARS-CoV-2 Ю. Дейгин 1 обраща
ет внимание на аминокислотную последовательность фуринового сайта. По
следовательность CGG, кодирующая аргинин, характерна для человека. У ле
тучих мышей, наоборот, это самый редкий кодон, который кодирует аргинин.
Вирусы летучих мышей приспосабливаются под диалект их хозяев. Но у них
не просто один кодон CGG, а два подряд. И если предположить, что кому-то
надо было вмешаться и адаптировать вирус к человеку, то он бы таким образом
его и модифицировал. Такая вставка - маячок-опознаватель, дающий возмож
ность дальше отслеживать судьбу данной мутации по мере того, как ее будут
изучать, - месяцы или годы в лаборатории.
Процессинг или посттрансляционная модификация белков - превра
щение полипептида в активный белок.
Прямая нейтрализация - ингибирование патогена или микробного ком
понента путем прямого связывания антитела с антигеном в отсутствие клеткихозяина-мишени. Напротив, ненейтрализующие функции антител включают
дополнительные иммунные факторы хозяина для создания антимикробных
функций.
Псевдовирионы - образующиеся в результате гибели внутрилегочных
SARS-CoV и SARS-CoV-2 агломераты белков шипа, оболочки и мембраны,
диссоциированные от вирусной РНК.
Псевдотипирование - процесс получения вирусов или вирусных векторов
в сочетании с чужеродными белками оболочки вируса. В результате получается
вирусная частица, называемая псевдовирусом. С помощью этого метода белки
оболочки чужеродного вируса можно использовать для изменения тропизма
вируса или увеличения или уменьшения стабильности вирусных частиц. Псевдотипированные частицы не несут генетический материал для производства
дополнительных белков оболочки вируса, поэтому фенотипические изменения
не могут быть переданы вирусным частицам потомства.
Рандомизированные клинические исследования - тип научного меди
цинского эксперимента, целью которого является уменьшение определенных
источников систематической ошибки при проверке эффективности новых ме
тодов лечения. Это достигается путем случайного распределения субъектов в
две или более группы, с различным отношением к ним, а затем сравнения их
результатов. Одна группа - экспериментальная - оценивает вмешательство, в
то время как другая - обычно называемая контрольной группой - имеет кар
1
«Люди не понимают, как опасна сейчас вирусология». Ученый - о природе
COVID-19. https://style.rbc.ru/health/60d0b0769a79477306b22480 (дата обращения:
10.07.2021).
212
М.В.Супотницкий. COVID-19
динальное отличие, такое как отсутствие вмешательства или использование
плацебо. Группы исследуют в условиях плана исследования, чтобы увидеть,
насколько эффективным было экспериментальное вмешательство. Эффектив
ность лечения оценивается в сравнении с контрольной группой.
Ренин (от лат. геп - почка) - эндопептидаза (протеолитический фермент,
расщепляющий пептидную связь внутри пептидной цепи). Вырабатывается
юкстагломерулярными клетками в стенках артериол почечных клубочков, от
куда поступает в кровь и лимфу. Расщепляет пептидную связь «-Лейцин-|-Х-»
(где X - любая другая аминокислота). Ангиотензин расщепляется ренином на
N -конце молекулы.
Ретровирусы - РНК-содержащие вирусы, имеющие в своем составе фер
мент обратную транскриптазу, копирующий РНК в ДНК.
РНК-зависимая РНК-полимераза (RdRP от англ. RNA-dependent RNApolymerase), или РНК-репликаза - фермент, катализирующий репликацию
РНК (синтез РНК по матрице РНК). РНК-зависимые РНК-полимеразы - важ
нейшие ферменты, закодированные в геноме всех РНК-содержащих вирусов,
жизненный цикл которых протекает без стадии ДНК. Преимуществом данной
схемы жизненного цикла вируса является отсутствие стадии вирусной ДНК,
благодаря чему его репликация осуществляется быстрее.
Сдвиг рамки считывания - тип мутации в последовательности ДНК, для
которого характерна вставка или делеция нуклеотидов, в количестве не крат
ном трём. В результате происходит сдвиг рамки считывания при транскрипции
мРНК. Сдвиг рамки считывания меняет всю программу синтеза полипептидной цепи и, как правило, приводит к образованию нефункциональных белков,
которые быстро деградируют в клетках.
Сериновые протеазы (сериновые эндопептидазы, КФ 3.4.21) - группа
ферментов, катализирующих процесс деградации (протеолиз) белков на со
ставляющие их молекулы α-аминокислот посредством гидролиза пептидной
связи. Основное отличие от других протеаз - наличие в своем активном центре
аминокислоты серина.
Сигнальный пептид (сигнальная последовательность, лидерный пеп
тид) - N -концевой участок белковой молекулы (от 3 до 60 аминокислот), обе
спечивающий котрансляционный или посттрансляционный транспорт белка
через мембрану в соответствующую органеллу (ядро, митохондрия, эндоплазматический ретикулум, хлоропласт, апопласт или пероксисома). После достав
ки белка в органеллу сигнальный пептид может отщепляться под действием
специфической сигнальной протеазы.
Сигнальный путь - последовательность молекул, посредством которых
информация от клеточного рецептора передается внутри клетки. Сигнал пере
дается от молекулы к молекуле в строго определённом порядке, что и позволя
ет говорить о сигнальном пути. Большинство сигнальных путей активируются
Словарь общих терминов
213
в ответ на внешние по отношению к клетке сигналы, такие как нейротрансмит
теры, гормоны и ростовые факторы.
Симптом «матового стекла» - неспецифический радиологический симп
том, отражающий различные патологические изменения в легочной ткани на
уровне альвеол. Визуализируется при компьютерной томографии как туман
ное, матовое снижение прозрачности легочной ткани с дифференцируемым
рисунком сосудов и бронхов на этом фоне. Может быть обусловлен частичным
снижением воздушности легочных альвеол (транссудативной, экссудативной
или иной природы), их частичным спаданием (гиповентиляцией) или утолще
нием их стенок.
Синдром мультисистемного воспаления у детей и подростков - пора
жающий одновременно несколько систем организма воспалительный процесс,
вызывающий у детей высокую температуру (38.5°С и выше), пониженное дав
ление, кислородную недостаточность и в некоторых случаях отказ органов, что
сближает его по клиническим проявлениям с синдромом Кавасаки. Предпола
гается, что синдром может являться осложнением от заражения SARS-CoV-2.
Синдрома Гийена-Барре (СГБ, острый полирадикулоневрит) - острая ау
тоиммунная воспалительная полирадикулоневропатия, проявляющаяся вялыми
парезами, нарушениями чувствительности, вегетативными расстройствами.
Синергия (греч. συνεργία «сотрудничество, содействие, помощь, соуча
стие, сообщничество» от др.-греч. σύν «вместе» + εργον «дело, труд, работа,
(воз)действие») - усиливающий эффект взаимодействия двух или более фак
торов, характеризующийся тем, что совместное действие этих факторов суще
ственно превосходит простую сумму действий каждого из указанных факто
ров, эмерджентность.
Синцитий - тип ткани у животных, растений и грибов с неполным раз
граничением клеток, при котором обособленные участки цитоплазмы с ядрами
связаны между собой цитоплазматическими мостиками. Примерами синцития
является зародышевая соединительная ткань - мезенхима; участки синцития в
тех участках плаценты, где начинается взаимодействие матери и плода.
Сосудистое сплетение желудочков мозга (син.: хороидное сплетение, хориоидное сплетение, ворсинчатое сплетение, сосудисто-эпителиальное спле
тение) - ворсинчатое образование в желудочках головного мозга позвоночных,
вырабатывающее цереброспинальную жидкость. Сосудистое сплетение явля
ется производным мягкой мозговой оболочки, содержит большое количество
кровеносных сосудов и чувствительных нервных окончаний. Сосудистое спле
тение присутствует во всех частях желудочковой системы мозга, за исключе
нием водопровода среднего мозга, а также затылочного и лобного рогов боко
вых желудочков.
Спаренные основания - пара двух азотистых оснований нуклеотидов на
комплементарных цепочках нуклеиновых кислот (противоположных ДНК или
214
М.В.Супотницкий. COVID-19
одинаковых РНК), соединенная с помощью водородных связей. Как единицы
измерения название обычно сокращается до «Ьр» (от англ. base pair). В русско
язычной литературе иногда также используется сокращение п.н. - пара нуклео
тидов. Кроме того, применяются производные единицы: т.п.о. (т.п.н.; kilobase,
kb) - тысяча пар оснований.
Сплит-вирионная вакцина (split - расщеплять) - выделенные вирусы (вирионы) гриппа очищают, а затем разрушают каким-нибудь химическим веще
ством (например, диэтиловым эфиром). Такая вакцина содержит все вирусные
белки: гемагглютинин, нейраминидазу и белки нуклеопротеида вируса. За счет
дополнительной очистки в такой вакцине еще меньше токсичных субстанций,
в т.ч. липидов, по сравнению с любой цельновирионной вакциной. Следова
тельно, она значительно менее реактогенная, при этом сплит-вакцина сохраня
ет максимальную иммуногенность. Типичным представителем сплит-вакцин
является французский «Ваксигрип». Наличие в вакцине внутренних антигенов
вируса (нуклеокапсида и матриксного белка), по мнению создателей вакцины
«Ваксигрип», защищает не только от ежегодных вариантов вируса гриппа, но
частично и от всех возможных разновидностей вируса, поскольку внутренние
антигены менее подвержены мутациям.
Средняя инфекционная доза тканевой культуры (median tissue culture
infectious dose, TCID50) - клетки ткани-хозяина культивируют на титровальном планшете с лунками, а затем в лунки добавляют различные разведения
тестируемой вирусной жидкости. После инкубации наблюдают процент инфи
цированных лунок для каждого разведения, и результаты используют для рас
чета значения TCID50.
Субарахноидальное (подпаутинное) пространство (лат. cavum subarachnoidale) - полость между мягкой и паутинной мозговыми оболочками голов
ного и спинного мозга, заполненная спинномозговой жидкостью (ликвором).
Т-клеточный ответ - иммунный ответ клеточного типа базируется на ак
тивности Т-лимфоцитов. Деструкцию и элиминацию чужеродного антигена
осуществляют цитотоксические лимфоциты и активированные иммунной си
стемой лейкоциты воспалительной реакции.
Транскрипт - молекула РНК, образующаяся в результате транскрипции
(экспрессии соответствующего гена или участка ДНК).
Транскриптом (англ. transcriptome) - совокупность всех транскриптов,
синтезируемых одной клеткой или группой клеток, включая мРНК и некоди
рующие РНК. Понятие «транскриптом» может обозначать полный набор транс
криптов в данном организме или специфический набор транскриптов (молекул
РНК), представленный в клетках определённого типа. В отличие от генома,
который, как правило, одинаков для всех клеток одной линии, транскриптом
может сильно меняться в зависимости от условий окружающей среды.
Транскриптомные технологии (англ. transcriptomics technologies) - ме
Словарь общих терминов
215
тоды, разработанные для изучения транскриптома (то есть совокупности всех
РНК-транскриптов) организма. В состав транскриптома входят все транскрип
ты, которые присутствовали в клетке на момент выделения РНК[еп]. Исследуя
транскриптом, можно установить, какие клеточные процессы были активны в
тот или иной момент времени.
Транскрипционный фактор NF-κΒ (ядерный фактор «каппа-би»; англ.
nuclear factor kappa-light-chain-enhancer o f activated В cells, NF-kB) - универ
сальный фактор транскрипции, контролирующий экспрессию генов иммунно
го ответа, апоптоза и клеточного цикла. Нарушение регуляции NF-kB вызывает
воспаление, аутоиммунные заболевания, а также развитие вирусных инфекций
и рака.
Транскрипция (от лат. transcriptio «переписывание») - происходящий во
всех живых клетках процесс синтеза РНК с использованием ДНК в качестве
матрицы; перенос генетической информации с ДНК на РНК. Транскрипция ка
тализируется ферментом ДНК-зависимой РНК-полимеразой. РНК-полимераза
движется по молекуле ДНК в направлении 3 '- 5'.
Трансляция - осуществляемый рибосомой процесс синтеза белка из ами
нокислот на матрице информационной (матричной) РНК (иРНК, мРНК); реа
лизация генетической информации.
Тромбовоспаление (thromboinflammation) - неконтролируемые гиперко
агуляция и воспаление, представляющие собой независимые, но тесно свя
занные и амплифицирующие друг друга патологические процессы. Призна
ки тромбовоспаления - инфильтраты мононуклеарных клеток вокруг мелких
тромбированных сосудов и нейтрофилов внутри фибриновых тромбов. Капил
лярный тромботический компонент богат воспалительными клетками, вклю
чая лимфоциты, макрофаги и NET.
Тромбоциты (устаревшее название - кровяные пластинки) - небольшие
(2-9 мкм) безъядерные плоские бесцветные форменные элементы крови, об
разующиеся из мегакариоцитов. Тромбоциты выполняют две основные функ
ции: формирование тромбоцитного агрегата, первичной пробки, закрывающей
место повреждения сосуда; предоставление своей поверхности для ускорения
ключевых реакций плазменного свёртывания. Также они играют важнейшую
роль в заживлении и регенерации повреждённых тканей, выделяя из себя в по
вреждённые ткани факторы роста, которые стимулируют деление и рост клеток.
Трофозоит (англ. Trophozoite) - вегетативная метаболически активная фор
ма амебы.
Фактор свёртывания крови III (син: тканевой тромбопластин, тканевой
фактор) - состоит из белка апопротеина III и комплекса фосфолипидов. Его
экспрессируют клетки практически всех тканей организма, за исключением
эндотелия и клеток крови. При повреждении эндотелия плазма крови вступает
в контакт с клетками, несущими тканевый фактор. Тканевой тромбопластин
216
М.В.Супотницкий. COVID-19
активирует внешнюю систему свёртывания крови, которая запускается в ответ
на повреждение кровеносного сосуда. Взаимодействие тканевого тромбопластина с активированным фактором свёртывания крови VII приводит к образо
ванию комплекса, который активирует фактор свёртывания крови X, который в
свою очередь вызывает образование тромбина из протромбина.
Фактор фон Виллебранда (англ. von Willebrand factor, VWF) - крупный
мультимерный гликопротеин плазмы крови, играющий важную роль в гемо
стазе, а именно обеспечивающий прикрепление тромбоцитов к участку по
вреждённого сосуда, связываясь с другими белками, прежде всего фактором
свёртывания крови VIII. Постоянно производится в виде ультра-крупных муль
тимеров клетками эндотелия (в тельцах Вайбеля-Паладе), мегакариоцитами
(α-гранулы тромбоцитов) и субэндотелиальной соединительной тканью.
Фиброз - патологический процесс, характеризующийся ускоренным про
цессом выработки коллагена и разрастанием соединительных тканей в любых
органах тела вследствие воспалительного процесса.
Филогенетическое дерево (эволюционное дерево, дерево жизни) - дере
во, отражающее эволюционные взаимосвязи между различными видами или
другими сущностями, имеющими общего предка.
Фурин (син. англ. Paired basic Amino acid Cleaving Enzyme - «фермент, рас
щепляющий белок в месте спаренных основных аминокислот», РАСЕ) - пред
ставляет собой мембраносвязанную кальций-зависимую субтилизин-подобную протеазу, основным местом действия которой является сеть транс-Гольджи
(TGN), хотя также было продемонстрировано циклическое движение фурина
между TGN и плазматической мембраной через экзоцитарные и эндоцитарные
пути. Фурин по структуре напоминает бактериальный протеолитический фер
мент субтилизин. Накапливается в аппарате Гольджи, где его функцией являет
ся расщепление других белков, при этом они превращаются в зрелые/активные
формы. Расщепление типично происходит в том месте белка субстрата, где у
него имеется следующая последовательность основных аминокислот: АргХ-(Арг/Лиз)-Арг. Помимо обработки клеточных белков-предшественников,
фурин также участвует в активации ряда токсинов микроорганизмов и виру
сов. В частности, расщепление фурином либо фуриноподобными протеазами
необходимо для созревания оболочечных белков таких вирусов, как ВИЧ, ви
рус гриппа, папилломавирус и вирус Денге. Из бактериальных возбудителей
фурин играет важную роль в превращении экзотоксинов сибирской язвы и
Pseudomonas - этот фермент необходим для их расщепления при попадании в
клетку, только после этого токсины становятся активными. Фермент также секретируется клетками в активной растворимой форме, которая продуцируется
путем саморасщепления в TGN.
Цинковый палец (англ. zinc finger) - небольшой структурный мотив бел
ка, стабилизированный одним или двумя ионами цинка, связанными коор
Словарь общих терминов
217
динационными связями с аминокислотными остатками в составе белка. Как
правило, цинковый палец включает около 2 0 аминокислот, ион цинка связы
вает 2 гистидина и 2 цистеина. Цинковые пальцы являются белковыми моду
лями, взаимодействующими с ДНК, РНК, другими белками или небольшими
молекулами. Основными группами белков с цинковыми пальцами являются
ДНК-связывающие факторы транскрипции, а также искусственные фермен
ты рестрикции, получаемые слиянием ДНК-связывающего домена цинкового
пальца с ДНК-разрезающим доменом нуклеазы.
Цитокины - это небольшие белки (например, IL- 6 , IL 8 , IL-10, TNF-α), с
молекулярной массой не более 30 кД, высвобождаемые клеткой для отправки
сигналов через рецепторы соседней клетки для последующих действий (на
пример выработки имунных клеток). Это важное средство для самозащиты от
любой инфекции.
Шаперон (англ. chaperones) - класс белка, главная функция которого со
стоит в восстановлении правильной нативной третичной или четвертичной
структуры белка, а также образование и диссоциация белковых комплексов.
Экзоны (от англ. ex(pressi)on - выражение) - первичные генетические еди
ницы, перекомбинация которых приводит к возникновению в ходе эволюции
новых генов и, соответственно, новых белков.
Экзосомы - наноразмерные внеклеточные везикулы, секретируемые клет
ками и поглощаемые их соседями.
Экспрессия гена - реализация генетической информации, закодированной
в последовательности нуклеотидов молекулы ДНК.
Эндотелий - однослойный пласт плоских клеток мезенхимного проис
хождения, выстилающий внутреннюю поверхность кровеносных и лимфати
ческих сосудов, сердечных полостей, отделяющий кровоток от более глубоких
слоев сосудистой стенки. Это непрерывный монослой эпителиальных клеток,
формирующих ткань, масса которой составляет у человека 1,5-2,0 кг. Эндоте
лий - активный эндокринный орган, самый большой в теле, диффузно рассеян
ный по всем тканям. Эндотелий синтезирует субстанции, важные для контроля
свертывания крови, регуляции тонуса и артериального давления, фильтраци
онной функции почек, сократительной активности сердца, метаболического
обеспечения мозга. Контролирует диффузию воды, ионов, продуктов мета
болизма. Реагирует на механическое воздействие текущей жидкости, кровя
ное давление и ответное напряжение, создаваемое мышечным слоем сосуда.
Чувствителен к химическим и анатомическим повреждениям, которые могут
приводить к повышенной агрегации и адгезии (прилипанию) циркулирующих
клеток, развитию тромбоза, оседанию липидных конгломератов.
Эпидемия (греч. «распространенный в народе») - прогрессирующее рас
пространение инфекционного заболевания среди людей, значительно превы
шающее обычно регистрируемый на данной территории уровень заболевае
218
М.В.Супотницкий. COVID-19
мости и способное стать причиной чрезвычайной ситуации. В обиходе уни
версальным эпидемиологическим порогом считается заболевание 5% жителей
территории или иногда 5% какой-либо социальной группы. Однако многие ме
дицинские ведомства рассчитывают собственные эпидемические пороги для
обычных заболеваний, исходя из среднестатистического уровня этого заболе
вания в течение многих лет. Необычайно сильные эпидемии называют панде
мией (от греч. πανδημία «весь народ»). Согласно критериям ВОЗ, пандемия распространение нового заболевания в мировых масштабах.
Эпизоотия - широкое распространение инфекционной болезни среди од
ного или многих видов животных на значительной территории, значительно
превышающее уровень заболеваемости, обычно регистрируемый на данной
территории.
Эпистаз - тип взаимодействия генов, при котором проявление одного гена
находится под влиянием другого гена (генов), неаллельного ему. Ген, подав
ляющий фенотипические проявления другого, называется эпистатическим
(ингибитором, супрессором); ген, чья активность изменена или подавлена, на
зывается гипостатическим.
Список литературы
Белов Ю.В., Комаров Р.Н., Винокуров И. А. Архитектоника, нормальная и пато
логическая физиология сосудистой стенки // «Кардиология и сердечно-со
судистая хирургия», 2014, т. 7(6). С. 59-63.
Борисевич С.В., Сизикова Т.Е., Лебедев В.Н. Пандемия COVID-19: анализ воз
можных сценариев развития эпидемии заболевания в России // «Вестник
войск РХБ защиты», 2020, т. 4, № 2. С. 116-130. https://doi.org/10.35825/25875728-2020-4-2-116-130
Бушманова Г.М., Зорина И.Г., Терлецкий А.В., Ахмерова Л.Т. «Новый» клини
ческий феномен X X -X XI веков - первично-хронический септический эн
докардит как аргумент против диагноза «ревматизм» // «Терапия», 2020,
т. 2. С. 34-45. https://dx.doi.Org/10.18565/therapy.2020.2.34-45
Галактионов В.Г. Эволюционная иммунология. Учебник для высшей школы.
М.: «Академкнига», 2005. 408 с.
Горбунова А.С. Грипп // Т. 8 : Вирусные болезни и риккетсиозы / Ред. коллегия:
действ, чл. АМ Н СССР проф. В. М. Жданов (ред.) и др. - 1966. С. 13-60.
Многотомное руководство по микробиологии, клинике и эпидемиологии
инфекционных болезней. В 10 т. / [Ред. коллегия: действ, чл. АМ Н СССР
проф. Н.Н.Ж уков-Вережников (отв. ред.) и др.]. М.: Медгиз, 1962-1968.
Заболотный Д.К. Пустулезная форма чумы // «Русский архив патологии».
1899. Т. VIII. С. 239-242.
Зайчук Т.А., Нечипуренко Ю.Д., Адж убей А.А., Оникиенко С.Б. и др. Проблемы
создания вакцин против бетакоронавирусов: антителозависимое усиление
инфекции и вирус сендай как возможный вакцинный вектор // «Молеку
лярная биология», 2020, т. 54, № 6 . С. 922-938. https://dx.doi.org/10.31857/
S0026898420060154
Карнаушкина М.А., Аверьянов А.В., Лесняк В.Н. Синдром «матового стекла»
при оценке КТ-изображений органов грудной клетки в практике клиници
ста: патогенез, значение, дифференциальный диагноз // «Архивъ внутрен
ней медицины», 2018. т. 8(3). С. 165-175. https://dx.doi.org/10.20514/22266704-2018-8-3-165-175
Медуницын Н.В. Вакцинология. Изд. 3-е, переработанное и дополненное. М.:
«Триада-Х», 2010. 512 с.
Сизикова Т.Е., Лебедев В.Н., Борисевич С.В. Оценка потенциальной опасности
коронавирусов животных как патогенов человека // «Вестник войск РХБ
защиты», 2021, т. 5, № 1. С. 42-53. https://doi.org/10.35825/2587-5728-2021-51-42-53
Супотницкий М.В. М икроорганизмы, токсины и эпидемии. М.: «Вузовская
книга», 2000. 375 с.
220
М.В.Супотницкий. COVID-19
Супотницкий М.В. Новый коронавирус SARSCoV-2 в аспекте глобальной эпи
демиологии коронавирусных инфекций // «Вестник войск РХБ защиты»,
2020а. Т. 4. № 1. С. 32-65. https://doi.org/10.35825/2587-5728-2020-4-l-32-65
Супотницкий М.В. Пандемия COVID-19 как индикатор «белых пятен» в
эпидемиологии и инфекционной патологии // «Вестник войск РХБ защи
ты», 2020, Т. 4. № 3. С. 338-373. https://doi.org/10.35825/2587-5728-2020-4-3338-373
Супотницкий М.В. Слепые пятна вакцинологии. М.: «Русская панорама»,
2016. 240 с.
Супотницкий М.В. Эволюционная патология. К вопросу о месте ВИЧинфекции и ВИЧ/СПИД-пандемии среди других инфекционных, эпиде
мических и пандемических процессов. М.: «Вузовская книга», 2009. 398 с.
Фракасторо Дж. О контагии и контагиозных болезнях и лечении. В 3 кн. /
Под ред. акад. К. М. Быкова М.: Изд-во АН СССР, 1954. 324 с.
Щ елканов М.Ю., Попова А.Ю., Дедков В.Г. и др. История изучения и современ
ная классификация коронавирусов (Nidovirales: Coronaviridae) // «Инфек
ция и иммунитет», 2020, т. 10, № 2. С. 221-246. http://dx.doi.org/10.15789/22207619-HOI-1412
Achar A., Ghosh Н. COVID-19-Associated Neurological Disorders: The Poten
tial Route o f CNS Invasion and Blood-Brain Barrier Relevance // Cells. 2020
V. 9(11). 2360. https://doi.org/10.3390/cells9112360
Ahm ed S. S., Volkmuth W., D ucaJ. Antibodies to influenza nucleoprotein cross-react
with human hypocretin receptor 2 // Sci. Transl. Med. 2015. V. 7 (294). https://
doi.org/10.1126/scitranslmed.aab2354
Akashi H., Inaba Y., Miura Y. et al. Propagation o f the Kakegawa strain o f bovine
coronavirus in suckling mice, rats and hamsters // Arch. Virol. 1981. V. 67.
P. 367-370. https://doi.org/10.1007/BF01314841
Aim E., Broberg E.K., Connor T. et al. Geographical and temporal distribution of
SARS-CoV-2 clades in the WHO European Region // Euro. Surveill. 2020. V. 25.
https://doi.org 10.2807/1560-7917.ES.2020.25.32.2001410
Alon R., Sportiello М., Kozlovski S. et al. Leukocyte trafficking to the lungs and be
yond: Lessons from influenza for COVID-19 //N at. Rev. Immunol. 2021. V. 21.
P. 49-64. https://doi.org/10.1038/s41577-020-00470-2
Alpert Т., Brito A.F., Lasek-Nesselquist E. et al. Early introductions and transm is
sion o f SARS-CoV-2 variant B.1.1.7 in the United States // Cell. 2021. Apr 3. doi:
10.1016/j.cell.2021.03.061
Alteri C., Cento V, Piralla A. et al. Genomic epidemiology o f SARS-CoV-2 reveals
multiple lineages and early spread of SARS-CoV-2 infections in Lombardy, Italy
//N ature Communications. 2021. V. 12,434. https://doi.org/10.1038/s41467-02020688-x
Список литературы
221
Althaus Κ., Marini /., Zlamal J. et al. Antibody-induced procoagulant platelets in
severe COVID-19 infection // Bood. 2021. V. 137(8). P. 1061-1071. https://doi.
org/10.1182/blood.2020008762
Anastassopoulou C., Gkizarioti Z., Patrinos G.P., Tsakris A. Human genetic factors
associated with susceptibility to SARS-CoV-2 infection and COVID-19 disease
severity/ / Hum. Genomics. 2020. V. 14(1). P. 40. https://doi.org/10.1186/s40246020-00290-4
Andersen K.G., Rambaut A., Lipkin W.I. et al. The proximal origin of SARS-CoV-2
// Nature medicine. 2020. V. 26(4). P. 450-452. https://doi.org/10.1038/s41591020-0820-9
Anderson E.M., Goodwin E.C., VermaA. et al. Seasonal human coronavirus antibo
dies are boosted upon SARS-CoV-2 infection but not associated with protection //
Cell. 2021. V. 184(7). P. 1858-1864. elO. https://doi.Org/10.1016/j.cell.2021.02.010
Angeletti S., Benvenuto D., Bianchi M. et al. COVID-2019: The role of the nsp2
and nsp3 in its pathogenesis // J. Med. Virol. 2020. 1-5. https://doi.org/10.1002/
jmv.25719
AngeliF., Spanevello A., Reboldi G. et al. SARS-CoV-2 vaccines: Lights and shadows
// European Journal of Internal Medicine. 2021. V. 8 8 . https://doi.Org/10.1016/j.
ejim.2021.04.019
Annan A., Baldwin H., Corman V.M. et al. Human Betacoronavirus 2c EMC/2012
- related Viruses in Bats, Ghana and Europe // Emerging Infectious Diseases.
2013. V. 19. № 3. P. 2456-2459.
Arbour N., Day R., Newcombe J., Talbot P.J. Neuroinvasion by human respirato
ry coronaviruses // J. Virol. 2000. V. 74. P. 8913-8921. https://doi.org/10.1128/
JVI.74.19.8913-8921.2000
Arvin A.M., Fink Κ., Schmid M.A. A perspective on potential antibody-dependent
enhancement o f SARS-CoV-2 // Nature. 2020. V. 584. P. 353-363. https://doi.
org/10.1038/s41586-020-2538-8
Avanzato V., Matson J., Seifert S.N. et al. Case Study: Prolonged Infectious SARSCoV-2 Shedding from an Asymptomatic Immunocompromised Individual
with Cancer // Cell. 2020. V. 183, Is. 7. P. 1901-1912. https://doi.0 rg/lO.lOl6 /j.
cell.2020.10.049
Aydillo T„ Rombauts A., Stadlbaue D. et al. Immunological imprinting o f the anti
body response in COVID-19 patients // Nature Communications. 2021. V. 12.
3781. https://doi.org/10.1038/s41467-021-23977-l
A zad G. The molecular assessment o f SARS-CoV-2 Nucleocapsid Phosphoprotein variants among Indian isolates // Heliyon. 2021. V. 7(2). e06167. https://doi.
org/10.1016/j.heliyon.2021.e06167
Baang Ji., Smith C., Mirabelli C. et al. Prolonged Severe Acute Respiratory Syn
drome Coronavirus 2 Replication in an Immunocompromised Patient // The Jour
nal of Infectious Diseases. 2021. V. 223, Is. 1. P. 23-27. https://doi.org/10.1093/
222
М.В.Супотницкий. COVID-19
infdis/jiaa 6 6 6
Bai Y, YaoL., Wei T. etal. Presumed asymptomatic carrier transmission of COVID-19
//JA M A . 2020. 32083643. https://doi.org/10.1001/jama.2020.2565
BaigA.M . Computing the Effects of SARS-CoV-2 on Respiration Regulatory Mech
anisms in COVID-19 // ACS Chem Neurosci. 2020. V. 11(16). P. 2416-2421.
https://doi.org/10.1021/acschemneuro.0c00349
Baig A.M., Khaleeq A., Ali U., Syeda H. Evidence of the COVID-19 Virus Target
ing the CNS: Tissue Distribution, Host-Virus Interaction, and Proposed Neuro
tropic Mechanisms // ACS Chem. Neurosci. 2020, V. 11. P. 995-998. https://doi.
org/ 1 0 .1 0 2 1 /acschemneuro.0 c 0 0 1 2 2
Bansal A.K. Mactutus C.F., Nath A. et al. Neurotoxicity of HIV-1 proteins gpl20
and Tat in the rat striatum // Brain. Res. 2000. V. 879(1-2). P. 42-49. https://doi.
org/10.1016/s0006-8993(00)02725-6
Banu S., Jolly B„ Mukherjee P. et al. A Distinct Phylogenetic Cluster of Indian Se
vere Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Isolates // Open Forum Infect
Dis. 2020. V. 7(11): ofaa434. https://doi.org/10.1093/ofid/ofaa434
Baric R.S. Emergence of a Highly Fit SARS-CoV-2 Variant //N . Engl. J. Med. 2020.
V. 383. P. 2684-2686. https://doi.org/10.1056/NEJMcibr2032888
Basavaraju S.K, Patton M.E., Grimm K. et al. Serologic Testing o f US Blood Dona
tions to Identify Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARSCoV-2)-Reactive Antibodies: Decemb. 2019-January 2020 // Clinical Infec
tious Diseases. 2021. V. 72(12). P. el004-el009. https://doi.org/10.1093/cid/
ciaal785
Basta G. Direct or indirect endothelial damage? An unresolved question // EBioMedicine. 2021. V. 64. 103215. https://doi.Org/10.1016/j.ebiom.2021.103215
Bastard P., Rosen L.B., Zhang Q. et al. Autoantibodies against type I IFNs in patients
with life-threatening COVID-19 // Science. 2020. V. 370, Is. 6515., eabd4585.
https://doi.org/10.1126/science.abd4585
Baud D., Qi X., Nielsen-Saines K. et al. Real estimates o f mortality following CO
VID-19 infection // Lancet Infect Dis. 2020. V. 20. 773. https://doi.org/10.1016/
S1473-3099(20)30195-X
Becker M.M., Graham R.L., Donaldson F., Baric R. et al. Synthetic recombinant
bat SARS-like coronavirus is infectious in cultured cells and in mice // Proc.
Natl. Acad. Sci. USA. 2008. V. 105(50). P. 19944-19949. https://doi.org/10.1073/
pnas.0808116105
Becker R.C. COVID-19 update: Covid-19-associated coagulopathy // J. Thromb
Thrombolysis. 2020. V. 50(1). P. 54-67. https://doi.org/10.1007/sll239-02002134-3
Behloul N., Baha S., Shi R., M engJ. Role of the GTNGTKR m otif in the N-terminal
receptor-binding domain of the SARS-CoV-2 spike protein // Virus Res. 2020.
V. 286: 198058. https://doi.Org/10.1016/j.virusres.2020.198058
Список литературы
223
Belshaw R., Watson J., Katzourakis A. et al. Rate o f recombinational deletion among
human endogenous retroviruses // J. Virol. 2007. V. 81(17). P. 9437-9442. https://
doi.org/10.1128/JVI.02216-06
Benavides-Montano J.A., Vadyvaloo V. Yersinia pestis resists predation by Acanthamoeba castellanii and exhibits prolonged intracellular survival // Appl. En
viron. Microbiol. 2017. V. 83, Issue 13. P. e00593-17. https://doi.org/10.1128/
AEM.00593-17
Benvenga S., Guarneri F. Molecular mim icry and autoimmune thyroid disease //
Rev. Endocr. Metab. Disord. 2016. V. 17(4). P. 485-498. https://doi.org/10.1007/
S11154-016-9363-2
Bernstein K.E., Ong F., Blackwell W-L. et al. Modern Understanding o f the Tra
ditional and Nontraditional Biological Functions o f Angiotensin-Converting
Enzyme // Pharmacol. Rev. 2013. V. 65(1). P. 1-46. https://doi.org/10.1124/
pr.112.006809
Berry D.M., Cruicktank J.G., Chu H.P., Dells R.H.J. The structure of infectious
bronchitis virus // Virology. 1964. V. 23. P. 403-408.
Bhaskaran Κ., Rentsch C.T., MacKenna B. et al. HIV infection and COVID-19
death: a population-based cohort analysis o f UK prim ary care data and linked
national death registrations within the OpenSAFELY platform // Lancet HIV.
2020. V. 8(1). e24-e32. https://doi.org/10.1016/S2352-3018(20)30305-2
Biscetti F., Rando M.M., Nardella E. et al. Cardiovascular Disease and SARSCoV-2: the Role of Host Immune Response Versus Direct Viral Injury // Int J
Mol Sci. 2020 V. 21(21). 8141. https://doi.org/10.3390/ijms21218141
Blangiardo М., Cameletti М., Pirani M. et al. Estimating weekly excess mortality
at sub-national level in Italy during the COVID-19 pandemic // PLOS. 2020.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0240286
Blazquez S., Zimmer C., Guigon G. et al. Human tum or necrosis factor is a chemoattractant for the parasite Entamoeba histolytica // Infect. Immun. 2006. V. 74,
№ 2. P. 1407-1411.
Bolles М., Deming D., Long K. et al. A double-inactivated severe acute respira
tory syndrome coronavirus vaccine provides incomplete protection in mice
and induces increased eosinophilic proinflammatory pulmonary response
upon challenge // J. Virol. 2011. V. 85. P. 12201-12215. https://doi.org/ 10.1128/
JVI.06048-11
BoulleA., Davies M-A., Hussey H. Risk factors for COVID-19 death in a population
cohort study from the Western Cape Province, South Africa // Clin. Infect. Dis.
2020. ciaall98. https://doi.org/10.1093/cid/ciaall98
Bournazos S., Gupta A., Ravetch J. The role o f IgG Fc receptors in antibody-depen
dent enhancement //N at. Rev. Immunol. 2020. V. 1-11. https://doi.org/10.1038/
S41577-020-00410-0
Brown E.L. Original Antigenic Sin: the Downside o f Immunological Memory
224
М.В.Супотницкий. COVID-19
and Implications for COVID-19 // ASM Journals. 2021. V. 6(2). https://doi.
org/10.1128/mSphere.00056-21
Buckley R. Prim ary immunodeficiency diseases // In: Bennett JC, Plum F, edi
tors. Cecil textbook o f medicine. Philadelphia: W.B. Saunders Company. 1996.
P. 1401-1408.
Bushmanova G.M., Supotnitskiy M.V, Churin B.V. Prim ary chronic septic endocar
ditis as an alternative to acute rheumatic fever - the obligate component of the
multicomponent noncyclic pandemic of the 21st Century // J. Cardiovasc. Med.
Cardiol. 2020. V. 7(3). P. 242-248. https://dx.doi.org/10.17352/2455-2976.000146
Bushmanova G.M., Supotnitsky M.V. The COVID-19 pandemic is one of the compo
nents of the multicomponent pandemic o f the 21st century // J. Cardiovasc. Med.
Cardiol. 2020. V. 7(2). P. 195-200. https://orcid.org/0000-0002-5012-5608
Butler N.. Pewe L., Trandem Κ., Perlman S. Murine encephalitis caused by HCoVOC43, a human coronavirus with broad species specificity, is partly immunemediated // Virology. 2006. V. 347. P. 410-421. https://doi.org/10.1016/j.virol.2005.11.044
Butowt R., Bilinska K. SARS-CoV-2: Olfaction, Brain Infection, and the Urgent
Need for Clinical Samples Allowing Earlier Virus Detection // ACS Chem Neurosci. 2020. https://doi.org/10.1021/acschemneuro.0c00172
Buzhdygana T.P., DeOrec B.J., Baldwin-Leclair A. et al. The SARS-CoV-2 Spike
Protein Alters Barrier Function in 2D Static and 3D Microfluidic in vitro Mod
els of the Human Blood-Brain Barrier // Neurobiology o f Disease. 2020. V. 146.
105131. https://doi.Org/10.1016/j.nbd.2020.105131
Carraturo F., Giudice C., Morelli M. et al. Persistence o f SARS-CoV-2 in the envi
ronment and COVID-19 transmission risk from environmental matrices and sur
faces // Environ. Pollut. 2020. V. 265: 115010. doi: 10.1016/j.envpol.2020.115010
Carter M.J., Fish M„ Jennings A. et al. llmmunophenotypes in Children with Mul
tisystem Inflammatory Syndrome Associated with SARS-CoV-2 Infection //
Nature Medicine. 2020. V. 26(11). P. 1701-1707. https://doi.org/10.1038/s41591020-1054-6
Casanova L., Rutala W.A., Weber D.J., Sobsey M.D. Survival of surrogate coronaviruses in water // Water Res. 2009. V. 43, .№7. P. 1893-1898. https://doi.
org/10.1016/j.watres.2009.02.002
Cateau E., Delafont V., Hechard Y., Rodier M.Y. Free-living amoebae: what part
do they play in healthcare-associated infections? // J. Hospital Infection. 2014.
V. 83. P. 131-140. https://doi.Org/10.1016/j.jhin.2014.05.001
CavanaghD. M aw dittΚ., AdzharetA. etal. Does IBV change slowly despite the ca
pacity of the spike protein to vary greatly? // Adv. Exp. Med. Biol. 1998. V. 440.
P. 729-734. DOI: 10.1007/978-l-4615-5331-l_94 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.
gov/9782351/
Chambers R.C., Scotton C.J. Coagulation cascade proteinases in lung injury and
Список литературы
225
fibrosis // Proc Am Thorac Soc. 2012. V. 9. P. 96-101. DOI: 10.1513/pats.201201006AW https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22802281/
Chan J., Lau S., To K.K. W. et al. Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus:
Another Zoonotic Betacoronavirus Causing SARS-Like Disease // Clin. M icro
biol. Rev. 2015. V. 28(2): P. 465-522. https://doi.org/10.1128/CMR.00102-14
Chan K.H., Peiris J.S.M., Lam S.V. et al. The Effects of Temperature and Relative
Humidity on the Viability of the SARS Coronavirus // Adv. Virol. 2011. Pub
lished online 2011/ Oct 1. https://doi.org/10.1155/2011/734690
Chau N., Thanh L. V, D ungN . et al. OUCRU COVID-19 research group. The natural
history and transmission potential o f asymptomatic SARS-CoV-2 infection //
Clin. Infect. Dis. 2020. 32497212. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa711
Chavarria-Miro G., Anfruns-Estrada E., Guix S. et al. Sentinel surveillance of
SARS-CoV-2 in wastewater anticipates the occurrence of COVID-19 cases // medRxiv preprint. 2020. June 13. doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.13.20129627
Chen N., Zhou М., Dong X. et al. Epidemiological and clinical characteristics of
99 cases o f 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descrip
tive study // www.thelancet.com Published online January 29, 2020 https://doi.
org/10.1016/S0140-6736(20)30211-7
Chen Yu., Liu O., Guo D. Emerging coronaviruses: genome structure, replication,
and pathogenesis. 2020. 22 January, https://doi.org/10.1002/jmv.25681
Chen Z. Zhang L., Qin Ch. et al. Recombinant modified vaccinia virus Ankara ex
pressing the spike glycoprotein o f severe acute respiratory syndrome coronavi
rus induces protective neutralizing antibodies prim arily targeting the receptor
binding region // J. Virol. 2005. V. 79(5). P. 2678-2688. https://doi.org/10.1128/
JVI.79.5.2678-2688.2005
Cheng H., Wang Y., Wang G-Q. Organ-protective effect o f angiotensin-converting
enzyme 2 and its effect on the prognosis of COVID-19 // J. Med. Virol. 2020.
V. 92(7). P. 726-730. https://doi.org/10.1002/jmv.25785
Cheng J., Zhao Y., Xu G. et al. The S2 Subunit of QX-type Infectious Bronchitis
Coronavirus Spike Protein Is an Essential Determinant o f Neurotropism // Vi
ruses. 2019. V. 11(10). 972. https://doi.org/10.3390/vlll00972
Cheng S.Κ., Tsang J.S., Ku K.H. et al. Psychiatric complications in patients with
severe acute respiratory syndrome. (SARS) during the acute treatment phase:
a series of 10 cases // Br. J. Psychiatry. 2004. V. 184. P. 359-360. https://doi.
org/10.1192/bjp. 184.4.359
Chigr F., Merzouki М., Najimi M. Comment on «The neuroinvasive potential of
SARS-CoV-2 may play a role in the respiratory failure of COVID-19 patients» //
J. Med. Virol. 2020. V. 92(7). P. 703-704. https://doi.org/10.1002/jmv.25960
Choi B., Qiu X., Solomon l.H. et al. Persistence and Evolution o f SARS-CoV-2 in
an Immunocompromised Host // N. Engl. J. Med. 2020. V. 383. P. 2291-2293.
https://doi.Org/0.1056/NEJMc2031364
226
М.В.Супотницкий. COVID-19
Chu H., Fuk-Woo Chan J., Wang Y. et al. Comparative Replication and Immune Ac
tivation Profiles of SARS-CoV-2 and SARS-CoV in Human Lungs: An Ex Vivo
Study With Implications for the Pathogenesis o f COVID-19 // Clin. Infect. Dis.
2020. V. 71, Is. 6 , P. 1400-1409. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa410
Classen J.B. Review of COVID-19 Vaccines and the Risk of Chronic Adverse
Events Including Neurological Degeneration // J. Med. - Clin. Res. & Rev. 2021.
V. 5(4). P. 1-7. https://mail.google.com/mail/u/0/#inbox/WhctKKWxRBSsHxMRSvSmCBtmPqW VXqnXXlPsfwcgRqbKkPGCsKnnSJFkwzrwCjVM W zPd
HNB?projector=l&messagePartId=0.1
Clay C., Donart N.. Fomukong N. et al. Prim ary severe acute respiratory syndrome
coronavirus infection limits replication but not lung inflammation upon
homologous rechallenge // J. Virol. 2012. V. 8 6 (8 ). P. 4234-4244. https://doi.
org/10.1128/JVI.06791-ll
Combs S. She discovered coronaviruses decades ago— but got little recognition.
Scientific pioneer June Almeida is finally being acknowledged for virology
breakthroughs she made a half century ago // Natl. Geogr. 2020; (Published
online April 17, 2020). www.nationalgeographic.com
Cooper E.L. Comparative Immunology // Current Pharmaceutical Design. 2002.
V. 8 . P. 99-110. https://doi.Org/10.1093/icb/25.3.649
Corman V.M., Kallies R., Philipps H. et al. Characterization o f a novel
betacoronavirus related to middle East respiratory syndrome coronavirus in
European hedgehogs/ / J. Virol. 2014. V. 8 8 . P. 717-724. https://journals.asm.org/
doi/10.1128/JVI.01600-13
Coutard B., Valle C., Lamballerie X. et al. The spike glycoprotein o f the new
coronavirus 2019-nCoV contains a furin-like cleavage site absent in CoV o f the
same clade // Antiviral Res. 2020. V. 176. P. 104742. http://dx.doi.Org/10.1016/j.
antiviral.2020.104742
Crackower M.A., Sarao R., Oudit G.Y. et al. Angiotensin-converting enzyme 2 is an
essential regulator of heart function // Nature. 2002. V. 417. P. 822-828. https://
doi.org/10.1038/nature00786
Cui J., Li F., Shi Zheng-Li. Origin and evolution of pathogenic coronaviruses //
Nature Reviews. MiCRobiology. 2019. V. 17. P. 181-192. DOI: 10.1038/s41579018-0118-9 https://www.nature.com/articles/s41579-018-0118-9
Dang М., Li Y., Song J. ATP biphasically modulates LLPS o f SARS-CoV-2
nucleocapsid protein and specifically binds its RNA-binding domain // Biochem
Biophys Res Commun. 2021. V. 541. V. 50-55. https://doi.0 rg/lO.lOl6 /j.
bbrc.2021.01.018
Das J., Sengupta A., Choudhury P.P., Royd S. Characterizing genomic variants
and mutations in SARS-CoV-2 proteins from Indian isolates // Gene Rep. 2021.
101044. https://doi.Org/10.1016/j.genrep.2021.101044
Datta P.K. Liu F. Fischer F. et al. SARS-CoV-2 pandemic and research gaps:
Список литературы
227
Understanding SARS-CoV-2 interaction with the ACE2 receptor and
implications for therapy // Theranostics. 2020. V. 10(16). P. 7448-7464. https://
doi .org/10.7150/thno.48076
de Haan C., Li Z., Lintelo E. et al. M urine Coronavirus with an Extended Host
Range Uses Heparan Sulfate as an Entry Receptor // J. o f Virol. 2005. V. 79(22).
P. 14451-14456. https://doi.org/10.1128/JVI.79.22.14451-14456.2005
Decock М., Stanga S., Octave J.-N. et al. Glycines from the APP GXXXG/GXXXA
Trans- membrane Motifs Promote Formation of Path Oligomers in Cells //
Frontiers in Aging Neuroscience. 2016. V. 8 . 107. https://doi.org/10.3389/
fnagi.2016.00107
Deming D., Sheahan Т., Heise M. Correction: Vaccine Efficacy in Senescent Mice
Challenged with Recombinant SARS-CoV Bearing Epidemic and Zoonotic
Spike Variants // PLOS Medicine. 2007. V. 4(2). e80. https://doi.org/10.1371/
journal.pmed.0040080
Deng X , Garcia-Knight M.A., Khalid M.M. et al. Transmission, infectivity, and
neutralization of a spike L452R SARS-CoV-2 variant // Cell. 2021. V. 184, 34263437. https://doi. org/10.1016/j.cell.2021.04.025pmid:33991487
Desforges М., Le Coupanec A., Dubeau P. et al. Human coronaviruses and other
respiratory viruses: underestimated opportunistic pathogens of the central
nervous system? //V iruses. 2019. V. 12(1). 14. https://doi.org/10.3390/vl2010014
Devaux Ch., Rolain J -М., Raoulta D. et al. ACE2 receptor polymorphism:
Susceptibility to SARS-CoV-2, hypertension, multi-organ failure, and COVID-19
disease outcome // J. Microbiol. Immunol. Infect. 2020. V. 53(3). P. 425-435.
https://doi.Org/10.1016/j.jmii.2020.04.015
Dispinseri S., Secchi М., Pirillo M.F. et al. Neutralizing antibody responses to
SARS-CoV-2 in symptomatic COVID-19 is persistent and critical for survival
//N at. Commun.2021. V. 12. 2670. https://doi.org/10.1038/s41467-021-22958-8
Dittmayer C., Meinhardt J, Radbruch H. et al. Why misinterpretation of electron
micrographs in SARS-CoV-2-infected tissue goes viral // Lancet. 2020.
V. 396(10260). e64-e65. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32079-l
Dixon D.L., Van Tassell B.W., Vecchii A. et al. Cardiovascular Considerations in
Treating Patients with Coronavirus [COVID-19] // J. Cardiovasc. Pharmacol.
2020.
V. 75. P. 359-367. https://doi.org/ 10.1097/FJC.0000000000000836
Donnelly C.A., Malik M.R., Elkholy A. et al. Worldwide Reduction in MERS Cases
and Deaths since 2016 // Emerg. Infect. Dis. 2019. V. 25. P. 1758-1760. http://
dx.doi.org/10.3201/eid2509.190143
Dorp L., Acman М., Richard D. et al. Emergence o f genomic diversity and recurrent
mutations in SARS-CoV-2. Infection, genetics and evolution // Infect. Genet.
Evol. 2020. V. 83. 104351. https://doi.Org/10.1016/j.meegid.2020.104351
Drexler J.F., Corman V.M., Drosten C. Ecology, evolution and classification o f bat
coronaviruses in the aftermath o f SARS // Antiviral Research. 2014. V. 101.
228
М.В. Супотницкий. COVID-19
Р. 45-56. https://doi.Org/10.1016/j.antiviral.2013.10.013
Duru Κ., Farrow S., Wang J.M. et al. Frequency o f a deletion polymorphism in
the gene for angiotensin converting enzyme is increased in african-Americans
with hypertension // Am. J. Hypertens. 1994. V. 7(8). P. 759-762. https://doi.
org/10.1093/ajh/7.8.759
Eckert D. М., Kim P S. Mechanisms o f Viral Membrane Fusion and Its Inhibition //
Annual Review of Biochemistry. 2001. V. 70. P. 777-810. https://doi.org/10.1146/
annurev.biochem.70.1.777
Edara V-V., Lai L., Sahoo M.K. et al. Infection and vaccine-induced neutralizing
antibody responses to the SARS-CoV-2 B .l.617.1 variant // Version 1. bioRxiv.
Preprint. 2021 May 10. https://doi.org/10.1101/2021.05.09.443299
Ehrenfeld М., Tincani A., Andreoli L. et al. COVID-19 and Autoimmunity. //
Autoimmunity. Reviews. 2020. V. 19(8). 102597. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/
pmc/articles/PMC7289100/
Eroshenko N.. Gill Т., Keaveney M.K. et al. Implications of Antibody-dependent
Enhancement of Infection for SARS-CoV-2 Countermeasures // Nature
Biotechnology. 2020. V. 38(7). P. 789-791. https://doi.org/10.1038/s41587-0200577-1
Evans N. «Lung Time No See»: SARS-Cov-2 Spike Protein Changes Genetic
Expression in Human Prim ary Bronchial Epithelial Cells After Recovery //
Experimental Biology (EB). 2021. Session: Microbe/Parasite-Host Interactions
Spotlight Session. 2021. April 30. R3097. ( c m . https://www.eventscribe.net/2021/
EB2021/index.asp?presTarget=1640424$; дата обращения 01.05.2021)
Fan Y„ Zhao K , Shi Z.-L., Zhou P. Bat Coronaviruses in China // Viruses. 2019.
V. 11. 210. https://doi.org/10.3390/vll030210
Fehrenbach H. Alveolar epithelial type II cell: defender of the alveolus revisited //
Respir. Res. 2001. V. 2, № 1. P. 33-46. https://doi.org/10.1186/rr36.
Ferrando S.J., Klepacz L., Lynch S. et al. COVID-19 psychosis: a potential new
neuropsychiatric condition triggered by novel coronavirus infection and the
inflammatory response? // Psychosomatics. 2020. https://doi.Org/10.1016/j.
psym.2020.05.012.
Flipse J., Wilschut J., Smit J.M. Molecular mechanisms involved in antibodydependent enhancement o f dengue virus infection in humans // Traffic. 2013.
V. 14. P. 25-35. https://doi.org/10.llll/tra.12012
Folkins M.A., D ey R., Ashbolt N.J. Interactions between Human Reovirus and
Free-Living Amoebae: Implications for Enteric Virus Disinfection and Aquatic
Persistence // Environ. Sci. Technol. 2020. V. 54(16). P. 10201-10206. https://doi.
org/10.1021/acs.est.0c02896
Follis K.E., York J., Nunberg J.FI. Furin cleavage of the SARS coronavirus spike
glycoprotein enhances cell-cell fusion but does not affect virion entry // Virology.
2006. V. 350(2). P. 358-369. https://doi.Org/10.1016/j.virol.2006.02.003
Список литературы
229
Francis Т. Influenza: the new acquayantance // Ann Intern Med. 1953 V. 39(2).
P. 203-221. https://doi.org/10.7326/0003-4819-39-2-203
Fung S., Liu L.H. Human Coronavirus: Host-Pathogen Interaction // Annu.
Rev. Microbiol. 2019. V. 73. P. 529-557. https://doi.org/10.1146/annurevmicro-020518-115759
Gadlage M.J., Graham R.L., Denison M.R. Murine Coronaviruses Encoding nsp2
at Different Genomic Loci Have Altered Replication, Protein Expression, and
Localization // J. Virol. 2008 V. 82. P. 11964-11969. https://doi.org/10.1128/
JVI.01126-07
Gandhi М., Yokoe D.S., Havlir D.V. Asymptomatic transmission, the Achilles’ heel
of current strategies to control Covid-19 // N. Engl. J. Med. 2020 V. 382. P. 2158—
2160. https://doi.org/10.1056/NEJMe2009758
Gao W., Tamin A., S o loff A. et al. Effects of a SARS-associated coronavirus vaccine
in monkeys // Lancet. 2003. V. 362(9399). P. 1895-1896. https://doi.org/10.1016/
S0140-6736(03)14962-8
Garcia L.F. Immune Response, Inflammation, and theClinical Spectrum of
COVID-19 // Front Immunol. 2020. V. 11: 1441. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01441
GeX.-Y., WangN., Zhang W. et al. Coexistence of multiple coronaviruses in several
bat colonies in an abandoned mineshaft // Virologica Sinica. 2016. V. 31, № 1.
P. 31-40. https://doi.org/10.1007/sl2250-016-3713-9
Geldenhuys М., M ortlock М., Weyer J. et al. A metagenomic viral discovery ap
proach identifies potential zoonotic and novel mammalian viruses in Neoromicia bats within South Africa // PLoS One. 2018. V. 13. .№3. e0194527. https://doi.
org/10.1371/journal.pone.0194527
GhaiR.R., Carpenter A., LiewA.Y. etal. Anim al Reservoirs and Hosts for Emerging
Alphacoronaviruses and Betacoronaviruses // Emerging Infectious Diseases.
2021.
V. 27, № 4. P. 1015-1022. https://doi.org 10.3201/eid2704.203945
Gheblawi М., Wang Κ., Viveiros A. etal. Angiotensin-Converting Enzyme 2: SARSCoV-2 Receptor and Regulator o f the Renin-Angiotensin System: Celebrating
the 20th Anniversary of the Discovery of ACE2 // Circ. Res. 2020. V. 126(10).
P. 1456-1474. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.120.317015
Giannis D., Ziogas I.A., Gianni P. Coagulation disorders in coronavirus infected
patients: COVID-19, SARS-CoV-1, MERS-CoV and lessons from the past // J.
Clin. Virol. 2020. V. 127. 104362. https://doi.Org/10.1016/j.jcv.2020.104362
Giudicessi G.R., Roden D.M, Wilde A.A.M., Ackerman M.J. Genetic susceptibility
for COVID-19-associated sudden cardiac death in African Americans // Heart
Rhythm. 2020. V. 9. P. 1487-1492. https://doi.Org/10.1016/j.hrthm.2020.04.045
Godeke G-J., de Haan C.A.M., Rossen J.W.A. et al. Assembly of spikes into coro
navirus particles is mediated by the carboxy-terminal domain of the spike pro
tein // J. Virol. 1999. V. 74. P. 1566-1571. https://doi.org/10.1128/jvi.74.3.1566-
230
М.В.Супотницкий. COVID-19
1571.2000
Goyal A., Reeves D.B., Cardozo-Ojeda E.F. et al. Wrong person, place and time:
viral load and contact network structure predict SARS-CoV-2 transmission
and super-spreading events // medRxiv. Preprint posted online 7 August 2020.
https://doi.org/10.1101/2020.08.07.20169920
Goyal М., De Bruyne Κ., Belkum A.V., West B. Different SARS-CoV-2 haplotypes
associate with geographic origin and case fatality rates o f COVID-19 patients In
fection // Genetics and Evolution. 2021. V. 90. 104730. https://doi. org/10.1016/j.
meegid.2021.104730
Gralinski L.E., Baric R.S. Molecular pathology of emerging coronavirus infections
/ / J. Pathol. 2015. V. 235. P. 185-195. https://doi.org/ 10.1002/path.4454
Grobbelaar М., Venter Ch., Vlok M. et al. SARS-CoV-2 spike protein SI in
duces fibrin(ogen) resistant to fibrinolysis: Implications for microclot for
mation in COVID-19 // medRxiv. 2021. 03.05.21252960. https://doi.
org/10.1101/2021.03.05.21252960
Guan W.J., Ni Z.Y., Hu Y. et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019
in China // N. Engl. J. Med. 2020. V. 382. P. 1708-1720. https://doi.org/10.1056/
NEJMoa2002032
Guan Y., Zheng B.J., He Y.Q. et al. Isolation and characterization o f viruses re
lated to the SARS coronavirus from animals in southern China // Science. 2003.
V. 302. P. 276-278. https://doi.org/10.1126/science.1087139
Gubernatorova E.O., Gorshkova E.E., Polinova A.I., Drutskaya M.S. IL - 6 : Rele
vance for immunopathology o f SARS-CoV-2 // Cytokine Growth Factor Rev.
2020. V. 53. P. 13-24. https://doi.Org/10.1016/j.cytogfr.2020.05.009
Guruprasad L. Human coronavirus spike protein-host receptor recognition // Prog.
Biophys. Mol. Biol. 2021. V. 161. P. 39-53. https://doi.org/10.1016/j.pbiomolbio.2020.10.006
Guzik T.J., Mohiddin S.A., Dimarco A. et al. COVID-19 and the cardiovascular sys
tem: Implications for risk assessment, diagnosis, and treatment options // Car
diovasc. Res. 2020. V. 116. P. 1666-1687. https://doi.org/10.1093/cvr/cvaal06
Haidere М., Ratan Z., Nowroz S. et al. COVID-19 Vaccine: Critical Questions with
Complicated Answers // Biomol. Ther. (Seoul). 2021. V. 29(1). P. 1-10. https://
doi.org/10.4062/biomolther.2020.178
Han F., Lin L., Warby S.C. et al. Narcolepsy onset is seasonal and increased follow
ing the 2009 H1N1 pandemic in China // Ann. Neurol. 2011. V. 70(3). P. 410-417.
https://doi.org/10.1002/ana.22587
Hansen Т., Titze U, Kulamadayil-Heidenreich N. et al. First case of postmortem
study in a patient vaccinated against SARS-CoV-2 // Int. J. Infect. Dis. 2021.
V. 107. P. 172-175. https://doi.Org/10.1016/j.ijid.2021.04.053
Hascup E.R., Kevin N. Does SARS-CoV-2 infection cause chronic neurological com
plications? // GeroScience. 2020. V. 42(4). P. 1083-1087. https://doi.org/10.1007/
Список литературы
231
sll357-020-00207-y
Hassanzadeh Κ., et al. Considerations around the SARS-CoV-2 spike protein with
particular attention to COVID-19 brain infection and neurological symptoms
// ACS Chem. Neurosci. 2020, 11, 15, 2361-2369. July 6 , 2020. https://doi.
org/10.1021/acschemneuro.0c00373
Hawkes R.A. Enhancement of the infectivity o f arboviruses by specific antisera pro
duced in domestic fowls // Australian Journal of Biology & Medical Science.
1964. V. 43. P. 465-482. https://doi.org/10.1038/icb.1964.44
Hawkes R.A., Lafferty K.J. The enhancement o f virus infectivity by antibody // Vi
rology. 1967. V. 33. P. 250-261. https://doi.org/10.1016/0042-6822(67)90144-4
He X , Lau E., Wu P. et al. Temporal dynamics in viral shedding and transmissibility o f COVID-19 // Nat. Med. 2020. V. 26. P. 672-675. https://doi.org/10.1038/
S41591-020-0869-5
Hensley M.K., Bain W.G., Jacobs J. et al. Intractable Coronavirus Disease 2019
(COVID-19) and Prolonged Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus
2 (SARS-CoV-2) Replication in a Chimeric Antigen Receptor-Modified T-Cell
Therapy Recipient: A Case Study // Clin Infect Dis. 2021. ciab072. https://doi.
org/10.1093/cid/ciab072
Носке A.C., Becher A., Knepper J. et al. Emerging human middle East respiratory
syndrome coronavirus causes widespread infection and alveolar damage in hu
man lungs // Am. J. Resp. Crit. Care. Med. 2013. V. 188. P. 882-886. https://doi.
org/10.1164/rccm.201305-0954LE
Hoffmann М., Kleine-Weber H., Pohlmann S. A Multibasic Cleavage Site in the
Spike Protein o f SARS-CoV-2 Is Essential for Infection of Human Lung Cells
// Mol. Cell. 2020. V. 78(4). P. 779-784.e5. DOI: 10.1016/j.molcel.2020.04.022
http://dx.doi.Org/10.1016/j.molcel.2020.04.022
Hou Y., Zhao J., Martin W et al. New insights into genetic susceptibility o f COVID-19: an ACE2 and TMPRSS2 polymorphism analysis // BMC Med. 2020.
V. 18. 216. https://doi.org/10.1186/sl2916-020-01673-z
Houser K.V., Broadbent A.J., Gretebeck L. et al. Enhanced inflammation in New
Zealand white rabbits when MERS-CoV reinfection occurs in the absence of
neutralizing antibody // PLoS Pathog. 2017. 13:el006565. https://doi.org/10.1371/
journal.ppat.1006565
Hsueh T-Y., Gibson K.E. Interactions between Human Norovirus Surrogates and
Acanthamoeba spp. // Appl Environ Microbiol. 2015. V. 81(12). P. 4005-4013.
https://doi.org/10.1128/AEM.00649-15
Huang C., Wang Y., L iX . et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel
coronavirus in Wuhan, China // Lancet. 2020. V. 395. P. 497-506. https://doi.
org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5
Huang L., Zhang X , Zhang X. et al. Rapid asymptomatic transmission of COV
ID-19 during the incubation period demonstrating strong infectivity in a clus-
232
М.В.Супотницкий. COVID-19
ter of youngsters aged 16-23 years outside W uhan and characteristics of young
patients with COVID-19: A prospective contact-tracing study // J. Infect. 2020.
V. 80. e l-e l3 . https://doi.Org/10.1016/j.jinf.2020.03.006
Hui K.P.Y., Cheung Μ-С., Perera R. et al. Tropism, replication competence, and in
nate immune responses o f the coronavirus SARS-CoV-2 in human respiratory
tract and conjunctiva: an analysis in ex-vivo and in-vitro cultures // Lancet Respir.
Med. 2020 V. 8(7). P. 687-695. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30193-4
Iwata-Yoshikawa N.. Okamura T. Shimizu Y. et al. TMPRSS2 Contributes to Virus
Spread and Immunopathology in the Airways of Murine Models after Coro
navirus Infection // J. Virol. 2019. V. 93(6). P. e01815- e01818. http://dx.doi.
org/10.1128/JVI.01815-18
Izzedine H., Jhaveri K.D., Perazella M.A. Genes, COVID-19 and phenotype // Clin.
Kidney. J. 2021. V. 14(5). P. 1485-1487. https://doi.org/10.1093/ckj/sfab044
Jacomy II., Talbot P. Susceptibility of murine CNS to OC43 infection // Adv. Exp.
Med. Biol. 2001. V. 494. P. 101-107. https://doi.org/10.1007/978-l-4615-13254_16
Jarvis M.C. Aerosol Transmission of SARS-CoV-2: Physical Principles and Im
plications // Front. Public. Health. 2020. V. 8 . 590041. https://doi.org/10.1182/
blood.2020008762
Jaume М., Yip M.S., Cheung C.Y. et al. Anti-Severe Acute Respiratory Syndrome
Coronavirus Spike Antibodies Trigger Infection of Human Immune Cells via
a pH- and Cysteine Protease-Independent FcR Pathway // J. Virol. 2011. V. 85,
№ 20. P. 10582-10597. https://doi.Org/doi:10.1128/JVI.00671-ll
Jewell B.L. Monitoring differences between the SARS-CoV-2 B.l.1.7 variant and
other lineages // Lancet. 2021. V. 6 (5). e267-e268. https://doi.org/10.1016/S24682667(21)00073-6
Ji H.-L., Zhao R., Matalon S., Matthay M.A. Elevated Plasmin(ogen) as a Common
Risk Factor for COVID-19 Susceptibility // Physiol. Rev. 2020. V. 100. P. 1065—
1075. https://doi.org/10.1152/physrev.00013.2020
Jouanguy E., Lamhamedi-Cherradi S., Lammas D. et al. A human IFNGR1 small
deletion hotspot associated with dominant susceptibility to mycobacterial infec
tio n //N at. Genet. 1999. V. 21. P. 370-378. https://doi.org/10.1038/7701
Kai-Wang To E., Tak-Yin Tsang O., Leung W-S. et al. Temporal profiles of viral load
in posterior oropharyngeal saliva samples and serum antibody responses during
infection by SARS-CoV-2: an observational cohort study // Lancet Infect. Dis.
2020. V. 20, Is. 5. P. 565-574. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30196-l
K am pf G., TodtD., Pfaender S., Steinmann E. Persistence o f coronaviruses on inani
mate surfaces and their inactivation with biocidal agents // J. Hosp. Infect. 2020.
V. 104. P. 246-251. https://doi.Org/10.1016/j.jhin.2020.01.022
Kandeel М., Ibrahim A., Fayez М., Al-Nazawi M. From SARS and MERS CoVs
to SARS-CoV-2: Moving toward more biased codon usage in viral structural
Список литературы
233
and nonstructural genes // J. Med. Virol. 2020. V. 92(6). P. 660-666. https://doi.
org/10.1002/jmv.25754
Kanduc D. Homology, similarity, and identity in peptide epitope immunodefinition
// J. Pept. Sci. 2012. V. 18. P. 487-494. https://doi.org/10.1002/psc.2419
Kanduc D., Shoenfeld Y. On the molecular determinants of the SARS-CoV-2 attack //
Clin. Immunol. 2020 V. 215. 108426. https://doi.Org/10.1016/j.clim.2020.108426
Karst M , Hollenhorst J., Achenbacha J. Life-threatening course in coronavirus dis
ease 2019 (COVID-19): Is there a link to methylenetetrahydrofolic acid reduc
tase (MTHFR) polymorphism and hyperhomocysteinemia? // Med Hypotheses.
2020.
V. 144. 110234. https://doi.Org/10.1016/j.mehy.2020.110234
K arthikK , Senthilkumar T.M.A., Udhayavel S., Rajc G.D. Role of antibody-dependent
enhancement (ADE) in the virulence o f SARS-CoV-2 and its mitigation strate
gies for the development of vaccines and immunotherapies to counter COVID-19
//H um . Vaccin. Immunother. 2020. P. 1-6. https://doi.org/10.1080/21645515.202
Kaur S., Tripathi D.M., Yadav A. The enigma of endothelium in COVID-19 // Front
Physiol. 2020. V. 11. 989. https://doi.org/10.3389/fphys.2020.00989
Kemp S., Collier D., Gupta R. SARS-CoV-2 evolution during treatment of chronic
infection/ / Nature. 2021. V. 592. P. 277-282. https://doi.org/10.1038/s41586-02103291-y
Khailany R.A., Safdar М., Ozaslan, M. Genomic characterization o f a novel
SARS-CoV-2 // Gene Rep. 2020. V. 19. 100682. https://doi.org/10.1016/j.genrep.2020.100682
Kim D., Lee J.Y., Yang J.S. et al. The architecture of SARS-CoV-2 transcriptome
// Cell. 2020. V. 181(4). P. 914-921.el0. https://doi.Org/10.1016/j.cell.2020.04.011
Kim H.W., Canchola J.G., Brandt C.D. et al. Respiratory syncytial virus disease
in infants despite prior administration of antigenic inactivated vaccine // Am.
J. Epidemiol. 1969. V. 89. P. 422-434. https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.aje.
al20955
Kim J.H., Skountzou I., Compans R., Jacob J. Original antigenic sin responses to in
fluenza viruses // J. Immunol. 2009. V. 183. P. 3294-301. https://doi.org/10.4049/
jimmunol.0900398.
Kissler S.М., Tedijanto C., Goldstein E. et al. Projecting the transmission dynam
ics of SARS-CoV-2 through the postpandemic period // Science. 2020. V. 368.
P. 860-868. doi https://doi.org/10.1126/science.abb5793
Klepfer S., Reed A.P, Martinez M. et al. Cloning and expression of FECV spike
gene in vaccinia virus. Immunization with FECV S causes early death after
FIPV challenge // Adv. Exp. Med. Biol. 1995. V. 380. P. 235-241. https://doi.
org/10.1007/978-l-4615-1899-0_38
Konda A., PrakashA., Moss G. et al. Aerosol Filtration Efficiency of Common Fab
rics Used in Respiratory Cloth Masks // ACS Nano. 2020. V. 14(5). P. 6339-6347.
https://doi.org/10.1021/acsnano.0c03252
234
М.В. Супотницкий. C O V ID -19
Koning R., Bastard P., Casanova J-L et al. Autoantibodies against type I interferons
are associated with multi-organ failure in COVID-19 patients // Intensive Care
Med. 2021. V. 47(6). P. 704-706. https://doi.org/10.1007/s00134-021-06392-4
Korber B., Fischer W., Gnanakaran S.G. et al. Spike mutation pipeline reveals
the emergence of a more transmissible form of SARS-CoV-2 // bioRxiv. 2020.
https://doi.Org/10.1016/j.cell.2020.06.043
Korber B., Fischer W.M., Gnanakaran S. et al. Tracking Changes in SARS-CoV-2
Spike: Evidence that D614G Increases Infectivity o f the COVID-19 Virus // Cell.
2020 V. 182(4). P. 812-827. el9. https://doi.Org/10.1016/j.cell.2020.06.043
Kowarz E. Krutzke L., Reis J. et al. «Vaccine-Induced Covid-19 M imicry» Syn
drome: Splice reactions within the SARS-CoV-2 Spike open reading frame
result in Spike protein variants that may cause thromboembolic events in pa
tients immunized with vector-based vaccines // Researh Square. 2021.29 March.
https://doi.Org/10.21203/rs.3.rs-558954/vl
Krilov L.R., Anderson L.J., Marcoux L. et al. Antibody-mediated enhancement of
respiratory syncytial virus infection in two monocyte/macrophage cell lines // J.
Infect. Dis. 1989. V. 160. P. 777-782. doi: 10.1093/infdis/160.5.777
Kuba K , Imai Y., Rao S. et al. A crucial role of angiotensin converting enzyme 2
(ACE2) in SARS coronavirus-induced lung injury // Nature Medicine. 2005.
V. 11. P. 875-879.
Kumar A., Kumar N., Arun S.K. et al. Acute Peripheral Arterial Thrombosis in CO
VID-19 Patients on Therapeutic Anticoagulation // Indian. J. Crit. Car. 2021.
V. 25(4). P. 461-462. https://doi.org/10.5005/jp-journals-10071-23793
Kuo L., Godeke G-J., Raamsman M.J., Masters P., Rottier P.G.M. Retargeting of
Coronavirus by Substitution o f the Spike Glycoprotein Ectodomain: Crossing
the Host Cell Species B arrier// J. Virol. 2000. V. 74(3). P. 1393-1406. https://doi.
org/10.1128/jvi.74.3.1393-1406.2000
Kupferschmidt K. U.K. variant puts spotlight on immunocompromised patients’ role
in the COVID-19 pandemic. 2020. Dec. 23. See https://www.sciencemag.org/
news/ 2 0 2 0 / 1 2 /uk-variant-puts-spotlight-immunocompromised-patients-role-covid-19-pandemic (дата обращения 29.04.20210).
Labo N., Ohnuki H., Tosato G. Vasculopathy and Coagulopathy Associated with
SARS-CoV-2 Infection // Cells. 2020 Jul; 9(7): 1583. https://doi.org/10.3390/
cells9071583
Latham J. A Proposed Origin for SARS-CoV-2 and the COVID-19 Pandemic //
Biotechnology, Commentaries. 2020. July 15, https://www.independentsciencenew s.org/com m entaries/a-proposed-origin-for-sars-cov- 2 -and-the-covid19-pandemic/
Lau S.K , Li K.S., Huang Y. et al. Ecoepidemiology and complete genome compari
son of different strains o f severe acute respiratory syndrome-related Rhinolophus bat coronavirus in China reveal bats as a reservoir for acute, self-limiting
Список литературы
235
infection that allows recombination events // J. Virol. 2010. V. 84. P. 2808-2819.
Lau S.Κ., LukH ., WongA.S.P. etal. Wong Identification o f a Novel Betacoronavirus
(Merbecovirus) in Am ur Hedgehogs from China // Viruses. 2019. V. 11. 980.
’ https://doi.org/10.3390/vl 1110980
LauringA.S., Hodcroft E.B. Genetic Variants of SARS-CoV-2-What Do They Mean?
// JAMA. 2021. V. 325(6). P. 529-531. https://doi.org/10.1001/jama.2020.27124
Lecis R., Mucedda М., Pidinchedda E. et al. Molecular Identification o f Betacoro
navirus in Bats From Sardinia (Italy): First Detection and Phylogeny // Virus
Genes. 2019. V. 55. P. 60-67. https://doi.org/10.1007/sll262-018-1614-8
Lee B. M inimum Sizes of Respiratory Particles Carrying SARS-CoV-2 and the
Possibility o f Aerosol Generation // Int. J. Environ. Res. Public Health. 2020.
V. 17(19). 6960. https://doi.org/10.3390/ijerphl7196960
LeeD.T.S., Wing Y.K., LeungH.C.M . et al. Factors associated with psychosis among
patients with severe acute respiratory syndrome: a case-control study // Clin.
Infect. Dis. 2004. V. 39. P. 1247-1249. https://doi.org/10.1086/424016
Lee J., Hughes Т., Lee M-H. et al. No evidence o f coronaviruses or other potentially
zoonotic viruses in Sunda pangolins (Manis javanica) entering the wildlife trade
via Malaysia // bioRxiv preprint https://doi.org/10.1101/2020.06.19.158717
Lee W.S., Wheatley A.Κ., Kent S.J. et al. Antibody-dependent enhancement and
SARS-CoV-2 vaccines and therapies //N at. Microbiol. 2020. V. 5. P. 1185-1191.
https://doi.org/10.1038/s41564-020-00789-5
Lei J., Kusov Y., Hilgenfeld R. Nsp3 of Coronaviruses: Structures and Functions of a
Large Multi-Domain Protein // Antiviral Res. 2018. V. 149. P. 58-74. https://doi.
org/10.1016/j.antiviral.2017.11.001
Lenette L.L., Suscovich Т., Fortune S., Alter G. Beyond binding: antibody effector
functions in infectious diseases // Nat. Rev. Immunol. 2018 V. 18(1). P. 46-61.
https://doi.org/10.1038/nri.2017.106
Letarov A.V, Babenko V.V, Kulikov E.E. Free SARS-CoV-2 Spike Protein SI Parti
cles May Play a Role in the Pathogenesis of COVID-19 Infection // Biochemistry
(Mosc). 2021. V. 8 6 (4). P. 257-261. https://doi.org/10.1134/S0006297921030032
L i F. Structure, Function, and Evolution of Coronavirus Spike Proteins // Annu
Rev Virol. 2016. V. 29; P. 237-261. https://doi.org/10.1146/annurev-virology-110615-042301
Li F., Li W., Farzan М., Harrison S.C. Structure of SARS coronavirus spike receptorbinding domain complexed with receptor // Science. 2005. V. 309. P. 1864-1868.
https://doi.org/10.1126/science.1116480
Li J.Y., Liao C.H.; Wang Q. et al. The ORF 6 , ORF 8 and nucleocapsid proteins o f
SARS-CoV-2 inhibit type I interferon signaling pathway // Virus Res. 2020.
V. 286. 198074.
Li L., Wo J., Shao J. et al. SARS-coronavirus replicates in mononuclear cells of
peripheral blood (PBMCs) from SARS patients // J. Clin. Virol. 2004. V. 28.
236
М.В.Супотницкий. COVID-19
P. 239-244. https://doi.org/10.1016/S1386-6532(03)00195-l
Li W, Shi Z , Yu M. et al. Bats are natural reservoirs o f SARS-like coronaviruses //
Science. 2005. V. 310(5748). P. 676-679. https://doi.org/10.1126/science.1118391
Li Y., Bai W., Hashikaw T. The neuroinvasive potential of SARS-CoV2 may play a
role in the respiratory failure of COVID-19 patients // J. Med. Virol. 2020. V. 92.
P. 552-555. https://doi.org/10.1002/jmv.25728
Li Y.-D., Chi W-Y, SuJ.-H. etal. Coronavirus vaccine development: from SARS and
MERS to COVID-19 // J. Biomed. Sci. 2020. V. 27. 104. https://doi.org/10.1186/
S12929-020-00695-2
Liu L., Wei Q., Lin Q. et al. Anti-spike IgG causes severe acute lung injury by skew
ing macrophage responses during acute SARS-CoV infection // JCI Insight.
2019.
V. 4 (4). el23158. https://doi.org/10.1172/jci.insight.123158
Liu Y., Gayle A.A., Wilder-Smith A.,Rocklov J. The reproductive number o f COVID-19 is higher compared to SARS coronavirus // J. Travel. Med. 2020. V. 27(2).
https://doi.org/10.1093/jtm/taaa021
Liu Y„ Ning Z„ Chen Y. et al. Aerodynamic analysis of SARS-CoV-2 in two Wuhan
hospitals //N ature. 2020. V. 582. P. 557-560. https://doi.org/10.1038/s41586-0202271-3
Liu Y., Xiao Y, Wu S. et al. People Living with HIV Easily lose their Immune Re
sponse to SARS-CoV-2: Result From A Cohort of COVID-19 Cases in Wu
han, China // Version 1. Res Sq. Preprint. 2021. Jun 7. https://doi.org/10.21203/
rs.3.rs-543375/vl
Liu Z., Xiao X., Wei X. et al. Composition and divergence of coronavirus spike pro
teins and host ACE2 receptors predict potential intermediate hosts of SARSCoV-2 // J. Med. Virol. 2020. V. 92(6). P. 595-601. https://doi.org/10.1002/
jmv.25726
Long B., Brady W.J., Koyfman A., Gottlieb M. Cardiovascular complications
in COVID-19 // Am. J. Emerg. Med. 2020. V. 38. P. 1504-1507. https://doi.
org/10.1016/j.ajem.2020.04.048
Long Q-Х., Tang X-J., Shi Q-J. et al. Clinical and immunological assessment of
asymptomatic SARS-CoV-2 infections //N ature Medicine. 2020. V. 26. P. 12001204. https://doi.org/10.1038/s41591-020-0965-6
Lorenzo-Morales J., Coronado-Alvarez N.. Martinez-Carreterо E., Valladares B.
Detection o f four adenovirus serotypes within water-isolated strains of Acanthamoeba in the Canary Islands, Spain // Am. J. Trop. Med. Hyg. 2007. V. 77.
P. 753-756.
Lostroh P. Molecular and Cellular Biology of Viruses. Boca-Raton: Taylor & Fran
cis Group, LLC, 2019. https://doi.org/10.1201/9780429021725
Lu R., Zhao X., Li J. et al. Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel
coronavirus: implications for virus origins and receptor binding // Published on
line January 29, 2020. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30251-8
Список литературы
237
Lu S., Ye Q., Singh D. et al. The SARS-CoV-2 nucleocapsid phosphoprotein forms
mutually exclusive condensates with RNA and the membrane-associated M
protein // Nat. Commun. 2021. V. 12. 502. https://doi.org/10.1038/s41467-02020768-y
Lukassen S., Chua R., Trefzer T. et al. SARS-CoV-2 receptor ACE2 and TMPRSS2
are prim arily expressed in bronchial transient secretory cells // EMBO J. 2020.
V. 39(10): P. el05114. https://doi.org/10.15252/embj.20105114
Luo L., Liu D., LiaoX. et al. Contact settings and risk for transmission in 3410 close
contacts of patients with COVID-19 in Guangzhou, China. A prospective cohort
stu d y //A n n . Intern Med. 2020. 32790510. https://doi.org/10.7326/M20-2671
Lyons-Weiler J. Pathogenic Priming Likely Contributes to Serious and Critical Ill
ness and M ortality in COVID-19 via Autoimmunity // Journal o f Translational
Autoimmunity. 2021. V. 3. 100051. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589909020300186
Ma J., D ushoff J., Earn D.J. Age-specific m ortality risk from pandemic influenza
// Am. J. Epidemiol. 2018. V. 187(12). P. 2511-2523. https://doi.org/10.1093/aje/
kwyl71
M aJ., D ushoff J., Earn D.J. Age-specific mortality risk from pandemic influenza //
J. Theor. Biol. 2011. V. 288. P. 29-34.
Μα Y., Wu L., Shaw N. et al. Structural basis and functional analysis of the SARS
coronavirus nspl4-nspl0 complex // PNAS. 2015. V. 112 (30). P. 9436-9441.
https://doi.org/10.1073/pnas.1508686112
Machhi J., Herskovitz J., Senan A.M. et al. The Natural History, Pathobiology, and
Clinical Manifestations o f SARS-CoV-2 Infections // J. Neuroimmune Pharma
col. 2020: 1-28. https://doi.org/10.1007/sll481-020-09944-5
Magro C., M ulveyJ.J., KubiakJ. Severe COVID-19: a multifaceted viral vasculopathy syndrome // Ann. Diagn. Pathol. 2021. V. 50. 151645 https://doi.Org/10.1016/j.
anndiagpath.2020.151645
Magro C., M ulvey J.J., Nuovo G.J. Complement associated microvascular in
jury and thrombosis in the pathogenesis of severe COVID-19 infection: a re
port of five cases // Transl. Res. 2020. V. 220. P. 1-13. https://doi.Org/10.1016/j.
trsl.2020.04.007
Maher M.C., Bartha I., Weave S. et al. Predicting the mutational drivers o f future
SARS-CoV-2 variants of concern // medRxiv. 2021. .06.21.21259286; doi: https://
doi.org/10.1101/2021.06.21.21259286
M ahmudpour М., Roozbeh J., Keshavarz M. et al. COVID-19 cytokine storm: The
anger of inflammation // Cytokine. 2020. V. 133:155151. https://doi.0 rg/lO.lOl6 /j.
cyto.2020.155151
Makanthan S., Chattu V, Ranade Anu V. et al. A rapid review o f recent advances
in diagnosis, treatment and vaccination for COVID-19 // AIMS Public Health.
2021. V. 8(1). P. 137-153. https://doi.org/10.3934/publichealth.2021011
238
М.В.Супотницкий. COVID-19
M alardL., Kakinami L., O ’L oughlin J. et al. The association between the angioten
sin-converting enzym e - 2 gene and blood pressure in a cohort study of adoles
cents // BMC Med. Genet. 2013. V. 14. https://doi.org/10.1186/1471-2350-14-117
Malik Y.A. Properties o f Coronavirus and SARS-CoV-2 // Malaysian J. Pathol. 2020.
V. 42(1). P. 3-11. http://dx.doi.org/10.3201/eid2509.190143
Markman D. W., Antolin M.F., Bowen R.A. et. al. Yersinia pestis survival and replica
tion in potential ameba reservoir // Emerging Infectious Diseases. 2018. V. 24,
№ 2. P. 294-302.
Maruhashi Т., Higashi Y. Pathophysiological Association of Endothelial Dysfunc
tion with Fatal Outcome in COVID-19 // Int. J. Mol. Sci. 2021. V. 22(10). 5131.
https://doi.org/10.3390/ijms22105131
Masaaki Miyazawa. Immunopathogenesis of SARS-CoV-2-induced pneumonia:
lessons from influenza virus infection // Inflamm. Regen. 2020. V. 40. P. 39.
https://doi.org/10.1186/s41232-020-00148-l
Mattana A., Serra C., M ariotti E. et al. Acanthamoeba castellanii promotion of in
vitro survival and transmission of coxsackie b3 viruses // Eukaryot. Cell. 2006.
V. 5. P. 665-671.
Maxmen A., Mallapaty S. The COVID lab-leak hypothesis: what scientists do and
don’t know. Nature examines arguments that the coronavirus SARS-CoV-2
escaped from a lab in China, and the science behind them // Nature. News
explainer. 2021. 08 June 2021. https://www.nature.com/articles/d41586-02101529-3 (дата обращения: 12.06.2021).
McCallum М., Bassi J., D e Marco A. et al. SARS-CoV-2 immune evasion by the
B.1.427/B.1.429 variant o f concern // Science. 2021. 01 Jul. eabi7994. https://doi.
org/10.1126/science.abi7994
M cCormick K.D., Jacobs J.L, Mellors J. W. The emerging plasticity of SARS-CoV-2
// Science. 2021. V. 371(6536). P. 1306-1308. http://dx.doi.org/10.1126/science.
abg4493
McIntosh K.B., Dees J., Becker W. et al. Recovery in tracheal organ cultures of novel
viruses from patients with respiratory disease // PNAS. 1967. V. 57. P. 933-940.
https://doi.Org/10.1073/pnas.57.4.933
McKinney K.R., Gong Y.Y., Lewis T.G. Environmental transmission o f SARS at
Amoy Gardens // J. Environ. Health. 2006. V. 6 8 , №9. P. 26-30.
Melenotte C., Silvin A., Goubet A-G., Lahmar I. Immune responses during COV
ID-19 infection // Oncoimmunology. 2020. V. 9(1): 1807836. . https://doi.org/10.
1080/2162402X.2020.1807836
M enachery V, Yount B., Sims A. et al. SARS-like W IVl-CoV poised for human
emergence // PNAS. 2016. V. 113 (11). P. 3048-3053. https://doi.org/10.1073/
pnas.1517719113
M enachery V.D., Yount B.L., D ebbinkK , Baric R. et al. SARS-like cluster of circu
lating bat coronavirus pose threat for human emergence // Nat. Med. 2015. V. 21,
Список литературы
239
№ 12. Р. 1508-1513. https://doi.org/ 10.1038/nm.3985/(https://www.ncbi.nlm.nih.
gov/pmc/articles/PMC4797993/)
M erad М., Martin J.C. Pathological inflammation in patients with COVID-19: A
key role for monocytes and macrophages // Nat. Rev. Immunol. 2020. V. 20.
P. 355-362. https://doi.org/10.1038/s41577-020-0331-4
Meyerowitz E., Richterman A., Gandhi R. et al. Transmission of SARS-CoV-2: A
Review of Viral, Host, and Environmental Factors // Ann. Intern. Med. 2020.
M20-5008. https://doi.org/10.7326/M20-5008
Millett G.A., Jones A.T., Benkeser D. et al. Assessing Differential Impacts o f COVID-19 on Black Communities // Ann. Epidemiol. 2020. V. 44. https://doi.
org/10.1016/j.annepidem.2020.05.003
Mitchell W.B. Thromboinflammation in COVID-19 acute lung injury // Paediatr
Respir Rev. 2020. V. 35. P. 20-24. https://doi.Org/10.1016/j.prrv.2020.06.004
Mohamadian М., Chiti H., Shoghli A. et al. COVID-19: Virology, biology and
novel laboratory diagnosis // J. Gene. Med. 2021. V. 23(2). еЗЗОЗ. https://doi.
org/10.1002/jgm.3303
M onchatre-Leroy E., Boue F., Boucher J.M. et al. Identification of alpha and beta
coronavirus in wildlife species in France: Bats, rodents, rabbits, and hedgehogs
// Viruses. 2017. V. 9. № 12. 364. https://doi.org/10.3390/v9120364.
Monsalvo A.C., Batalle J.P., Lopez M. et al. Severe pandemic 2009 H1N1 influ
enza disease due to pathogenic immune complexes // Nat. Med. 2011. V. 17(2).
P. 195-199. https://doi.org/10.1038/nm.2262
Montgomery J., Ryan М., EnglerR. etal. Myocarditis Following Immunization With
mRNA COVID-19 Vaccines in Members of the US M ilitary (Brief Report) //
AM A Cardiology. 2021. Published online. June 29. https://doi.org/10.1001/jamacardio.2021.2833
Monto A.S., Malosh R.E., Petrie J.G., Martin E.T. The doctrine of original antigenic
sin: separating good from evil // J. Infect. Dis. 217. V. 215. P. 1782-1788. https://
doi.org/10.1093/infdis/jixl73
Moore J.P., KlasseP.J. COVID-19 Vaccines: “Warp Speed” Needs Mind Melds, Not
Warped Minds // J. Virol. 2020. V. 94(17). P. e01083-20. https://doi.org/10.1128/
JVI.01083-20
Mueller B.K., Subramaniam S., Senes A. A Frequent, GxxxG-mediated, Trans
membrane Association M otif is Optimized for the Formation of Interhelical
Ca-H Hydrogen Bonds. PNAS E888-E895 // Proceedings of the Natural
Academy o f Sciences USA. 2014. V. 111(10). E888-95. https://doi.org/10.1073/
pnas. 1319944111
Mullis L, SaifL.J., Zhang Y. et al. Stability of Bovine Coronavirus on Lettuce Sur
faces Under Household Refrigeration Conditions // Food Microbiol. 2012. V. 30,
№ 1. P. 180-186. https://doi.Org/10.1016/j.fm.2011.12.009
Muthumani Κ., Falzarano D., Reuschel E.L. et al. A synthetic consensus anti-spike
240
М.В.Супотницкий. COVID-19
protein DNA vaccine induces protective immunity against middle east respira
tory syndrome coronavirus in nonhuman primates // Sci. Trans. Med. 2015. V. 7.
https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aac7462
Nagy A., Pongor S., Gyorffy B. Different mutations in SARS-CoV-2 associate with
severe and mild outcome // Int. J. Antimicrob. Agents. 2021. V. 57. 106272.
https://doi.Org/10.1016/j.ijantimicag.2020.106272
Navarra A., Albani E., Castellano S. et al. Coronavirus Disease-19 Infection: Im
plications on Male Fertility and Reproduction // Frontiers in Physiology. 2020.
V. 11. 574761. https://www.doi.org/10.3389/fphys.2020.574761
Nellaker C. Yao Y., Jones-Brando L. et al. II Retrovirology. 2006. V. 3. https://doi.
org/10.1186/1742-4690-3-44
Netland J., Meyerholz D. Κ., Moore S. et al. Severe acute respiratory syndrome
coronavirus infection causes neuronal death in the absence o f encephalitis in
mice transgenic for human ACE2. // J. Virol. 2008. V. 82 (15), P. 7264-7275.
https://doi.org/10.1128/JVI.00737-08
Neuman B., Kiss G., Andreas G. et al. A structural analysis of M protein in corona
virus assembly and morphology // J. Struct. Biol. 2011. V. 174(1). P .ll-22. https://
doi.org/10.1016/j.jsb.2010.11.021
Newport М., Huxley C., Huston S. et al. A mutation in the interferon-g-receptor gene
and susceptibility to mycobacterial infection // N. Engl. J. Med. 1996. V. 335.
P. 1941-1949. https://doi.org/10.1056/NEJM199612263352602
NgK.K.F., Vane J.R. Conversion of Angiotensin I to Angiotensin II // Nature. 1967.
V. 216(5117). P. 762-766. https://doi.org/10.1038/216762a0
Nicosia R.F., Ligresti G., Caporarello N. et al. COVID-19 Vasculopathy: Mounting
Evidence for an Indirect Mechanism o f Endothelial Injury // Am. J. Pathol. 2021.
https://doi.Org/10.1016/j.ajpath.2021.05.007
Nieto-Torres J., DeDiego М., Verdid-Bdguena C. et al. Severe Acute Respiratory
Syndrome Coronavirus Envelope Protein Ion Channel Activity Promotes Virus
Fitness and Pathogenesis // PLoS Pathog. 2014 V. 10(5). el004077. https://doi.
org/10.1371/journal.ppat. 1004077
Nuovoa G., Magrob C., Shafferc T. et al. Endothelial cell damage is the central part
of COVID-19 and a mouse model induced by injection of the SI subunit o f the
spike protein // Annals of Diagnostic Pathology. 2021. V. 51. 151682. https://doi.
org/10.1016/j.anndiagpath.2020.151682
Openshaw P.J., Tregoning J.S. Immune responses and disease enhancement dur
ing respiratory syncytial virus infection // Clin. Microbiol. Rev. 2005. V. 18(3).
P. 541-555.
Oppenheim J.J., Yang D. Alarmins: chemotactic activators of immune responses
// Curr. Opin. Immunol. 2005. V. 17, № 4. P. 359-365. https://doi.Org/10.1016/j.
coi.2005.06.002
Opstelten D.J.E., Raamsman M.J.B, Wolfs K. et al. Envelope glycoprotein interac-
Список литературы
241
tions in coronavirus a sse m b ly //! Cell Biol. 1995. V. 131. P. 339-349. https://doi.
org/10.1083/jcb.l31.2.339
Ostertag E.M., Kazazian H. Biology of mammalian LI retrotransposons // Annu.
Rev. Genet. 2001. V. 35. P. 501-538. https://doi.org/10.1146/annurev.genet.35.102401.091032 2001
Ottestad W; Seim М.; Mcehlen J.O. COVID-19 with silent hypoxemia. Covid-19
med stille hypoksemi // Tidsskr. Nor. Laegeforen. 2020. V. 140 (7), 1.10.4045/
tidsskr.20.0299.
OvsyannikovaI.G., HaralambievaI.N., CrookeS. N. etal. The role of host genetics in
the immune response to SARS-CoV-2 and COVID-19 susceptibility and sever
ity // Immunol. Rev. 2020. V. 296. P. 205-219. https://doi.org/10.llll/imr.12897
Pacurar М., Kafoury R., Tchounwou P. et al. The Renin-Angiotensin-Aldosterone
System in Vascular Inflammation and Remodeling // Int. J. Inflam. 2014. 689360.
https://doi.org/10.1155/2014/689360
Pana D., Szec S., Minhasc J.S. et al. The impact of ethnicity on clinical outcomes
in COVID-19: A systematic review // Clinical. Medicine. 2020. V. 23. 100404.
https://doi.Org/10.1016/j.eclinm.2020.100404
Paniz-Mondolfi A., B rycel C., Grimes Z. et al. Central Nervous System Involvement
by Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus -2 (SARS-CoV-2) // J. Med
Virol. 2020. V. 92(7). P. 699-702. https://doi.org/10.1002/jmv.25915
Patel A.B., Verma A. Nasal ACE2 levels and COVID-19 in children // JAMA. 2020.
V. 323. 2387. https://doi.org/10.1001/jama.2020.8946
Peacock T.P., Sheppard М., Brown C. et al. The SARS-CoV-2 variants associat
ed with infections in India, B.1.617, show enhanced spike cleavage by furin //
bioRxiv. 2021.05.28.446163. https://doi.org/10.1101/2021.05.28.446163
Pereson M.J., Flichman D.M., Martinez A.P. et al. Evolutionary analysis of SARSCoV-2 spike protein for its different clades // J. Med. Virol. 2021. V. 93. P. 30003006. https://doi.org/10.1002/jmv.26834
Peron J.P., Nakaya H. Susceptibility of the Elderly to SARS-CoV-2 Infection: ACE2 Overexpression, Shedding, and Antibody-dependent Enhancement (ADE) //
Clinics (Sao Paulo). 2020. V. 75: el912. doi: 10.6061/clinics/2020/el912
Petrosillo N., Viceconte G., Ergonul O. etal. COVID-19, SARS and MERS: are they
closely related? // Clin. Microbiol. Infect. 2020. V. 26(6). P. 729-734. Cm. https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32234451/ (дата обращения 10.09.2020)
Phan T. Genetic diversity and evolution of SARS-CoV-2 // Infect. Genet. Evol. 2020.
V. 81. 104260. https://doi.Org/10.1016/j.meegid.2020.104260
Pinheiro D.S., Santos R.S., Veiga Jardim P.C.B. et al. The combination o f ACE
I/D and ACE2 G8790A polymorphisms revels susceptibility to hypertension:
a genetic association study in Brazilian patients // PLoS One. 2019. V. 14(8):
e0221248. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0221248
Piplani S., Singh P. Κ., Winkler D.A., Petrovsky N. In silico comparison of spike pro-
242
М.В.Супотницкий. COVID-19
tein-ACE2 binding affinities across species; significance for the possible origin
of the SARS-CoV-2 virus // arXiv preprint arXiv. 2020. (https://www.researchgate.net/publication/341369358, дата обращения: 20.09.2020)
Planas D., Veyer D., Baidaliuk A. et al. Reduced sensitivity o f infectious SARSCoV-2 variant B.1.617.2 to monoclonal antibodies and sera from convales
cent and vaccinated individuals // bioRxiv. 2021.05.26.445838. https://doi.
org/10.1101/2021.05.26.445838
Plante J.A., Liu Y., Liu J. et al. Spike mutation D614G alters SARS-CoV-2 fitness //
Nature. 2021. V. 592. P. 116-121. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2895-3
Porfidia A., Valeriani E., Pola R. et al. Venous thromboembolism in patients with
COVID-19: Systematic review and meta-analysis // Thromb. Res. 2020. V. 196.
P. 67-74. https://doi.Org/10.1016/j.thromres.2020.08.020
Poston J.T., Patel B.K., Davis A.M. Management o f Critically 111 Adults with COVID-19 // JAMA. 2020. V. 323(18). P. 1839-1841. https://doi.org/10.1001/
jama.2020.4914
Povlsen A.L., Grimm D., Wehland M. et al. The Vasoactive Mas Receptor in Es
sential Hypertension // J. Clin. Med. 2020. V. 9(1), 267; https://doi.org/10.3390/
jcm 9010267
Putnam N., Butts Т., FerrierD. et al. The amphioxus genome and the evolution of the
chordate karyotype/ / Nature. 2008. V. 453. P. 1064-1071. https://doi.org/10.1038/
nature06967
Pyre Κ., Dijkman R., Deng L. et al. Mosaic structure o f human coronavirus NL63,
one thousand years of evolution // J. Mol. Biol. 2006. V. 364. P. 964-973. https://
doi.org/10.1016/j.jmb.2006.09.074
Qian G., Yang N.. Ma A. et al. COVID-19 transmission within a family cluster by
presymptomatic carriers in China // Clin. Infect. Dis. 2020. V. 71. P. 861-862.
https://doi.org/10.1093/cid/ciaa316
Qian Z., Dominguez S.R., Holmes K.V. Role o f the spike glycoprotein of human
Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV) in virus entry and
syncytia formation // PLoS One. 2013. V. 8(10). e76469. https://doi.org/10.1371/
journal.pone.0076469
Qin E. Shi H., Tang L. et al. Immunogenicity and protective efficacy in monkeys of
purified inactivated Vero-cell SARS vaccine // Vaccine. 2006. V. 24(7). P. 1028—
1034. https://doi.Org/10.1016/j.vaccine.2005.06.038
Rambaut A., Holmes E.C., O ’Toole A., Hill V, McCrone J.T., Ruis C., du Plessis
L., Pybus O.G. A dynamic nomenclature proposal for SARS-CoV-2 to assist
genomic epidemiology // Nat. Microbiol. 2020. V. 5. P. 1403-1407. https://doi.
org/10.1038/s41564-020-0770-5
Rambaut A., Loman N., Pybus O. et al. Preliminary genomic characterisation o f an
emergent SARS-CoV-2 lineage in the UK defined by a novel set o f spike muta
tions SARS-CoV-2 coronavirus // Report. 2020a. 5 Dec. https://virological.Org/t/
Список литературы
243
prelim inary-genom ic-characterisation-of-an-em ergent-sars-cov- 2 -lineage-inthe-uk-defined-by-a-novel-set-of-spike-mutations/563
Raoult D., Renesto P., Brouqui P. Laboratory infection o f a technician by mimivirus
//A nn. Intern. Med. 2006. V. 144. P. 702-703. https://doi.org/10.7326/0003-4819144-9-200605020-00025
Razim A., Pacyga Κ., Aptekorz M. et al. Epitopes identified in GADPH from Clos
tridium difficile recognized as common antigens with potential autoimmunizing
properties // Sci. Reports. 2018. V. 8(1). 13946. https://doi.org/10.1038/s41598018-32193-9
Reichard R.R., Kashani K.B., Boire N.A. et al. Neuropathology of COVID-19: A
spectrum of vascular and acute disseminated encephalomyelitis (ADEM)-like
pathology // Acta Neuropathol. 2020. V. 140. P. 1-6. https://doi.org/10.1007/
S00401-020-02166-2
Ren W, QuX., Li W, Shil Z. et al. Difference in Receptor Usage between Severe
Acute Respiratory Syndrome (SARS) Coronavirus and SARS-Like Coronavirus
of Bat Origin // J. Virol. 2008. V. 82(4). P. 1899-1907. https://doi.org/10.1128/
JVI.01085-07
Rhea E.M., Logsdon A.F., Hansen K. et al. The SI protein of SARS-CoV-2 crosses
the blood-brain barrier in mice // Nature Neuroscience. 2021. V. 24. P. 368-378.
Ria R., Carpenter A., Amanda Y. et al. Animal Reservoirs and Hosts for Emerging
Alphacoronaviruses and Betacoronaviruses // Emerg. Infect. Dis. 2021. V. 27(4).
P. 1015-1022. https://doi.org/10.3201/eid2704.203945
Richardson S., Hirsch J.S, Narasimhan M. et al. Presenting characteristics, comor
bidities, and outcomes among 5700 patients hospitalized with COVID-19 in the
New York city area // JAMA. 2020. V. 323. 2052-2059. https://doi.org/10.1001/
jama.2020.6775
Riche D.O. Two Different Antibody-Dependent Enhancement (ADE) Risks for
SARS-CoV-2 Antibodies // Front. Immunol. 2021. V. 12. Art. 640093. https://
doi.org/10.3389/fimmu.2021.640093
Rockx B., Sheahan Т., Donaldson E., Baric R. et al. Synthetic reconstruction of zoo
notic and early human severe acute respiratory syndrome coronavirus isolates
that produce fatal disease in aged mice // J. Virol. 2007. V. 81. P. 7410-7423.
https://doi.org/10.1128/JVI.00505-07
Rogers J.P., Chesney E., Oliver D. et al. Psychiatric and neuropsychiatric presen
tations associated with severe coronavirus infections: a systematic review and
meta-analysis with comparison to the COVID-19 pandemic // Lancet Psychiatry.
2020. V. 7. P. 611-627. https://doi.org/10.1016/S2215-0366(20)30203-0
Romdn G., Gracia F„ Torres A. et al. Acute Transverse Myelitis (ATM):Clinical
Review of 43 Patients With COVID-19-Associated ATM and 3 Post-Vaccination
ATM Serious Adverse Events With the ChAdOxl nCoV-19 Vaccine (AZD1222) //
Front Immunol. 2021. V. 12. 653786. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.653786
244
М.В.Супотницкий. COVID-19
Romdn G.C., Spencer P., Reis J. et al. The neurology of COVID-19 revisited: A
proposal from the Environmental Neurology Specialty Group o f the World Fed
eration o f Neurology to implement international neurological registries // Jour
nal of the Neurological Sciences. 2020. V. 414. 116884. https://doi.Org/10.1016/j.
jns.2020.116884
Romano М., Ruggiero A., Squeglia F. et al. A Structural View of SARS-CoV-2
RNA Replication Machinery: RNA Synthesis, Proofreading and Final Capping
//Cells. 2020 May; 9(5): 1267. http://dx.doi.org/10.3390/cells9051267
Romano-Bertrand S., Aho-Glele L.-S. Grandbastien B. et al. Sustainability of
SARS-CoV-2 in aerosols: should we worry about airborne transmission? //
Journal o f Hospital Infection. 2020. V. 105. P. 601-603. https://doi.0 rg/lO.lOl6 /j.
jhin.2020.06.018
Rothan H.A., Byrareddy S.N. The epidemiology and pathogenesis of coronavirus
disease (COVID-19) outbreak // J. o f Autoimmunity. 2020. V. 109. 102433.
https://doi.Org/10.1016/j.jaut.2020.102433
Rychert J., Strick D., Bazner S., Robinson J. and Rosenberg E. Detection o f HIV
gpl20 in plasma during early HIV infection is associated with increased proinfammatory and immunoregulatory cytokines // AIDS Res Hum Retroviruses.
2010. V. 26(10). 1139-1345. https://doi.org/10.1089/aid.2009.0290
Sah R., Khatiwada A.P., Shrestha S. et al. COVID-19 vaccination campaign in Ne
pal, emerging UK variant and futuristic vaccination strategies to combat the
ongoing pandemic // Travel. Med. Infect. Dis. 2021. V. 41. 102037. https://doi.
org/10.1016/j.tmaid.2021.102037
S a if L.J. Animal coronavirus vaccines: lessons for SARS // Developments in bio
logical. 2004. V. 119. P.129-140.
Saikatendu Κ., Joseph J., Subramanian V. et al. Structural Basis of Severe Acute Re
spiratory Syndrome Coronavirus ADP-ribose-l” -phosphate Dephosphorylation
by a Conserved Domain of nsP3 // Structure. 2005. V. 13. № 11. P. 1665-1675.
https://doi.Org/10.1016/j.str.2005.07.022
Sanche S., Lin E.T., Xu C. et al. High Contagiousness and RapidSpread o f Severe
Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 // Emerg. Infect. Dis. 2020. V. 26,
№ 7, P. 1470-1477. https://doi.org/10.3201/eid2607.200282
Sanyaolu A., Okorie Ch., Marinkovic A. et al. The emerging SARS-CoV-2 variants
of concern // Ther. Adv. Infect. Dis. 2021. Published online 2021 Jun 18. https://
doi. org/10.1177/20499361211024372
Sarah R., Tipnis A.R., Hooper N.M., Hyde R. et al. A Human Homolog of Angioten
sin-converting Enzyme. Cloning and Functional Expression as a Captopril-Insensitive Carboxypeptidase // J. Biol. Chem. 2000. V. 275, №43. P. 33238-33243.
https://doi.org/10.1074/jbc.M002615200
Sarkar R., Mitra S., Chandra P. et al. Comprehensive analysis of genomic diversity
of SARS-CoV-2 in different geographic regions o f India: an endeavour to clas-
Список литературы
245
sify Indian SARS-CoV-2 strains on the basis of co-existing mutations // Arch.
Virol. 2021. Jan 19 :: 1-12. https://doi.org/10.1007/s00705-020-04911-0
Sasaki Y., Nomura A., Kusuhara K. et al. Genetic basis of patients with bacille
Calmette-Guerin osteomyelitis in Japan: identification o f dominant partial
interferon-γ receptor 1 deficiency as a predominant type // J. Infect. Dis. 2002.
V. 185. P. 706-709. https://doi.org/10.1086/339011.
Scheid P., Schwarzenberger R. Acanthamoeba spp. as vehicle and reservoir of ad
enoviruses // Parasitol. Res. 2012. V. 111(1). P. 479-485. https://doi.org/10.1007/
S00436-012-2828-7
Schoeman D., Fielding B.C. Coronavirus envelope protein: current knowledge //
Virol. J. 2019. V. 16. 69. https://doi.org/10.1186/sl2985-019-1182-0
Seneff S., Nigh G. Worse Than the Disease? Reviewing Some Possible Unintended
Consequences of the mRNA Vaccines // International Journal of Vaccine Theo
ry, Practice, and Research. 2021. V. 2(1), May 10. P. 402-443.
Shang J., Ye G., Shi K. et al. Structural basis of receptor recognition by SARSCoV-2 // Nature. 2020. V. 581(7807). P. 221-224. https://doi.org/10.1038/s41586020-2179-y
Sheahan T. Rockx B., Donaldson E. et al. Mechanisms o f zoonotic severe acute
respiratory syndrome coronavirus host range expansion in human airway epi
thelium // Journal o f virology. 2008. V. 82. P. 2274-2285. https://doi.org/10.1128/
JVI.02041-07
Sherry H.-Y., BeghiE., HelbokR. et al. Global Incidence of Neurological M anifesta
tions Among Patients Hospitalized With COVID-19. A Report for the GCS-NeuroCOVID Consortium and the ENERGY Consortium // JAMA. 2021. V. 4(5).
e2112131. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2021.12131
Shu Y., McCauley J. GISAID: Global initiative on sharing all influenza data from vision to reality // Euro Surveill. 2017. V. 22(13): 30494. https://doi.
org/10.2807/1560-7917.ES.2017.22.13.30494
Siddell S.G., Wege H., Ter Meulen V. The biology of coronaviruses // J. Gen. Virol.
1983. V. 64. P. 761-776. DOI: 10.1099/0022-1317-64-4-761
Smatti M.K., A l Thani A., Yassine H.M. Viral-Induced Enhanced Disease Illness //
Front. Microbiol. 2018. V. 9. 2991. https://doi.org/10.3389/fmicb.2018.02991
Smatti M.K., Cyprian F.S., Nasrallah G.K. et al. Viruses and autoimmunity: A re
view on the potential interaction and molecular mechanisms // Viruses. 2019.
V. 11(8). 762. https://doi.org/10.3390/vll080762
Smith E.C., B la n c . Surdel M. et al. Coronaviruses lacking exoribonuclease activity
are susceptible to lethal mutagenesis: evidence for proofreading and potential
therapeutics // PLoS Pathogens. 2013. V. 9(8), el003565. https://doi.org/10.1371/
journal.ppat. 1003565
Smither S., Eastaugh L.S., Findlay S., Lever M.S. Experimental aerosol survival of
SARS-CoV-2 in artificial saliva and tissue culture media at medium and high
246
М.В.Супотницкий. COVID-19
humidity // Emerging Microbes & Infections. 2020., V. 9. https://doi.org/10.1080
/22221751.2020.1777906
Srivastava S., Banu S., Singh S. SARS-CoV-2 genomics: An Indian perspective on
sequencing viral variants // J. Biosci. 2021. V. 46(1). 22. https://doi.org/10.1007/
S12038-021-00145-7
Stawicki S.P., Jeanmonod R., Miller A .С. et al. The 2019-2020 Novel Coronavirus
(Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2) Pandemic: A Joint Am eri
can College of Academic International Medicine-World Academic Council of
Emergency Medicine Multidisciplinary COVID-19 Working Group Consensus
Paper// J. Glob. Infect. Dis. 2020. V. 12(2). P. 47-93. https://doi.org/10.4103/jgid.
jgid_ 8 6 _ 2 0
Stawiski E.W., Diwanji D., Suryamohan K. et al. Human ACE2 receptor poly
morphisms predict SARS-CoV-2 susceptibility // bioRxiv. 2020. https://doi.
org/10.1101/2020.04.07.024752
Stefanini G.G., Montorfano М., Trabattoni D. et al. ST-Elevation Myocardial In
farction in Patients with COVID-19: Clinical and Angiographic Outcomes
// Circulation. 2020. V. 141. P. 113-2116. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA. 120.047525
Stephen S.L., Mont ini E., Sivanandam VG, et al. Chromosomal integration of ad
enoviral vector DNA in vivo // J. o f Virology. 2010. V. 84. P. 9987-9994. https://
doi.org/10.1128/JVI.00751-10
Sturman L.S., Holmes K.V. The molecular biology of coronaviruses // Adv. Virus
Res. 1983. V. 28. P. 35-112.
Su S., Du L., Jiang S. Learning from the past: development of safe and effective
COVID-19 vaccines // Nat. Rev Microbiol. 2020. 1-9. https://doi.Org/doi:10.1038/
s41579-020-00462-y
Su S., Wong G., Shi W. et al. Epidemiology, Genetic Recombination, and Pathogen
esis o f Coronaviruses // Trends in Microbiology. 2016. V. 24, № 6 . https://doi.
org/10.1016/j.tim.2016.03.003
Subissia L., Posthumab C.C., Collet A. et al. One severe acute respiratory syndrome
coronavirus protein complex integrates processive RNA polymerase and exo
nuclease activities // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2014. Published online, www.
pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas. 1323705111
Surjit М., Lai K. The SARS-CoV nucleocapsid protein: A protein with multifarious
activitie // Infect. Genet. Evol. 2008. V. 8(4). P. 397-405. https://doi.Org/10.1016/j.
meegid.2007.07.004
Suryamohan Κ., Diwanji D., Stawiski E. et al. Human ACE2 receptor polymor
phisms and altered susceptibility to SARS-CoV-2 // Commun. Biol. 2021. V. 4.
475. https://doi.org/10.1038/s42003-021-02030-3
Suzuki Y.J. The Viral Protein Fragment Theory o f COVID-19 Pathogenesis // Medi
cal Hypotheses. 2020. V. 144. 110267. https://doi.Org/10.1016/j.mehy.2020.110267
Список литературы
247
Suzuki Y.J., Gychka S.G. SARS-CoV-2 Spike Protein Elicits Cell Signaling in Hu
man Host Cells // Implications for Possible Consequences o f COVID-19 Vac
cines. 2021. Vaccines 9. V. 36. https://doi.org/10.3390/vaccines9010036
Suzuki Y.J., Nikolaienko S.I., Dibrova V.A. et al. SARS-CoV-2 Spike Protein-M e
diated Cell Signaling in Lung Vascular Cells // Vascular Pharmacology. 2021.
V. 137. 106823. https://doi.Org/10.1016/j.vph.2020.106823
TangX., Wu C., Li X. et al. On the origin and continuing evolution o f SARS-CoV-2
//N atl. Sci. Rev. 2020. V. 7. P. 1012-1023. https://doi.org/10.1093/nsr/nwaa036
Taylor A., Foo S.S., Bruzzone R. et al. Fc receptors in antibody-dependent enhance
ment of viral infections // Immunol. Rev. 2015. V. 268. P. 340-364. https://doi.
org / 10.1111/imr.l2367
Tetro J.A. Is COVID-19 receiving ADE from other coronaviruses? // Microbes In
fect. 2020. V. 22(2). P. 72-73. https://doi.Org/10.1016/j.micinf.2020.02.006
Tetz G., Tetz V. Prion-like domains in eukaryotic viruses // Scientific reports. 2018.
V. 8(1). P.l-10. https://doi.org/10.1038/s41598-018-27256-w
Tetz G., Tetz V. SARS-CoV-2 Prion-Like Domains in Spike Proteins Enable Higher
Affinity to ACE2 // Preprints. 2020, 2020030422. Online: 29 March 2020. doi:
10.20944/preprints202003.0422.vl
Thachil J., Srivastava A. SARS-2 Coronavirus-Associated Hemostatic Lung Ab
normality in COVID-19: Is It Pulmonary Thrombosis or Pulmonary Embolism?
// Semin Thromb Hemost. 2020. V. 46(7). P. 777-780. https://doi.org/10.1055 /
s-0040-1712155
Thao T.T.N., Labroussaa F., Thiel V. Rapid reconstruction of SARS-CoV-2 using
a synthetic genomics platform // Nature. 2020. V. 582. P. 561-565. https://doi.
org/10.1038/s41586-020-2294-9
The COVID-19 Host Genetics Initiative, a global initiative to elucidate the role of
host genetic factors in susceptibility and severity o f the SARS-CoV-2 virus pan
demic // Eur. J. Hum. Genet. 2020. V. 28(6). P. 715-718. https://doi.org/10.1038/
S41431-020-0636-6
Thomas S., RedfernJ.B., LidburyB.A., Mahalingam S. Antibodydependent enhance
ment and vaccine development // Expert Rev. Vaccines. 2006. V. 5. P. 409-412.
https://doi.Org/10.1586/14760584.5.4.409
Thomas W, Varley J., Johnston A. et al. Thrombotic complications o f patients ad
mitted to intensive care with COVID-19 at a teaching hospital in the United
Kingdom // Thromb. Res. 2020. V. 191. P. 76-77. https://doi.Org/10.1016/j.
thromres.2020.04.028
Towner J. S., Amman B.R., Sealy Т.К. et al. Isolation of genetically diverse Marburg
viruses from Egyptian fruit bats // PLoS Pathog. 2009. V. 5. №7. el000536.
https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1000536
Tyrrell D.A, Almeida J.D. Direct electron microscopy of organ cultures for the de
tection and characterization of viruses // Arch. Gesamte Virusforsch. 1967. V.22.
248
М.В.Супотницкий. COVID-19
P. 417-425. DOI: 10.1007/BF01242962
Ulrich H., Pillat M.M., Tdrnok A. Dengue Fever, COVID-19 (SARS-CoV-2), and
Antibody-Dependent Enhancement (ADE): A Perspective // Cytometry A.
2020.: https://doi.Org/10.1002/cyto.a.24047
van den Brand J., Smits S.L., Haagmans B.L. Pathogenesis of Middle East respi
ratory syndrome coronavirus // J. Pathol. 2015. V. 235. P. 175-184. https://doi.
org/10.1002/path.4458
van Doremalen N., Bushmaker Т., Morris D.N. et al. Aerosol and Surface Stability
o f SARS-CoV-2 as Compared with SARS-CoV-1 // N. Engl. J. Med. 2020. Pub
lished online 2020 Mar 17 https://doi.org/10.1056/NEJMc2004973
van Doremalen N., Bushmaker Т., M unster VJ. Stability of Middle East respira
tory syndrome coronavirus (MERS-CoV) under different environmental con
ditions // Euro Surveill. 2013. V. 18, № 38. https://doi.org/10.2807/1560-7917.
es2013.18.38.20590
van Dorp L., Acman М., Richard D. et al. Emergence o f genomic diversity and
recurrent mutations in SARS-CoV-2 // Infect. Genet. Evol. 2020. V. 83. 104351.
https://doi.org/10.1016/j .meegid.2020.104351
van Dorp L., Richard D., Tan C. et al. No evidence for increased transmissibility
from recurrent mutations in SARS-CoV-2 // bioRxiv preprint. Version posted
May 21, 2020. https://doi.org/10.1101/2020.05.21.108506
Velkoska E., Patel S.Κ., Burrell L.M. Angiotensin converting enzyme 2 and diminazene: role in cardiovascular and blood pressure regulation // Curr.
Opin. Nephrol. Hypertens. 2016. V. 25. P. 384-395. https://doi.org/10.1097/
MNH.0000000000000254
Vennema H., de Groot R.J., Harbour D.A. et al. Early death after feline infectious
peritonitis virus challenge due to recombinant vaccinia virus immunization
// J. Virol. 1990. V. 64(3). P. 1407-1409. https://doi.org/10.1128/JVI.64.3.14071409.1990
Vepa A., Bae J.P., Ahm ed F. et al. COVID-19 and ethnicity: A novel pathophysi
ological role for inflammation // Diabetes Metab. 2020. V. 14(5). P. 1043-1051.
https://doi.Org/10.1016/j.dsx.2020.06.056
Verma S., Saksena S., Sadri-Ardekani H. ACE2 Receptor Expression in Testes: Im
plications in Coronavirus Disease 2019 Pathogenesis // Biology of Reproduction.
2020. V. 103(3). P. 449-451. https://doi.org/10.1093/biolre/ioaa080
Vickers Ch., Hales P., Kaushik V. et al. Hydrolysis of biological peptides by hu
man angiotensin-converting enzyme-related carboxypeptidase // J. Biol. Chem.
2002. V. 277(17). P. 14838-14843. https://doi.org/10.1074/jbc
Vizcarra P., Perez-Elias M.J., Quereda C. Description of COVID-19 in HlV-infected individuals: a single-centre, prospective cohort // Lancet HIV. 2020. V. 7.
554-e564. https://doi.org/10.1016/S2352-3018(20)30164-8
Vojdani A., Kharrazian D. Potential Antigenic Cross-Reactivity Between SARS-
Список литературы
249
CoV-2 and Human Tissue with a Possible Link to an Increase in Autoimmune
Diseases // Clinical. Immunology (Orlando, Fla.). 2020. V. 217. 108480. https://
doi.org/10.1016/j.clim.2020.108480
Vojdani A., Vojdani E., Kharrazian D. Reaction of Human Monoclonal Antibodies
to SARS-CoV-2 Proteins with Tissue Antigens: Implications for Autoimmune
Diseases // Frontiers in Immunology. 2021. V. 11. 3679. https://doi.org/10.3389/
fimmu.2020.617089
Walls A.C., Park Y-G., Tortorici A.M. et al. Structure, Function, and Antigenicity
of the SARS-CoV-2 Spike Glycoprotein // Cell. 2020. V. 181(2). P. 281-292. e 6 .
https://doi.Org/10.1016/j.cell.2020.02.058
Walter F. W., Walz B. Antibody Dependent Enhancement Due to Original Antigenic
Sin and the Development of SARS // Front Immunol. 2020. V. 11. 1120. https://
doi.org/10.3389/fimmu.2020.01120
Wan Y., ShangJ., Baric R. etal. Licorresponding authorReceptor Recognition by the
Novel Coronavirus from Wuhan: an Analysis Based on Decade-Long Structural
Studies of SARS Coronavirus // J. Virol. 2020. V. 94(7). e00127-20. https://doi.
org/10.1128/JVI.00127-20
Wan Y., Shang J., Sun S. et al. Molecular Mechanism for Antibody-Dependent En
hancement of Coronavirus Entry // J Virol. 2020 Mar; 94(5): e02015-19. https://
doi.org/10.1128/JVI.02015-19
Wang D., Baudys J., Bundy J.L. et al. Comprehensive analysis of the glycan com
plement o f SARS-CoV-2 spike proteins using signature ions-triggered electron-transfer/higher-energy collisional dissociation (EThcD) mass spectrom
etry // Anal. Chem. 2020. V. 92. P. 14730-14739. https://doi.org/10.1021/acs.
analchem.0c03301
Wang Κ., Chen W., Zhou Y.-S. et al. SARS-CoV-2 invades host cells via a novel route:
CD147-spike protein // BioRxiv. 2020. https://doi.org/10.1101/2020.03.14.988345
Wang L.F., Cowled C. Bats and Viruses: A New Frontior o f Emerging Infectious
Diseases; John Wiley Sons Inc.: Hoboken, NJ, USA. 2015.
Wang Q., Zhang L., Kuwahara K. et al. Immunodominant SARS Coronavirus Epi
topes in Humans Elicited both Enhancing and Neutralizing Effects on Infection
in Non-human Primates // ACS Infect. Dis. 2016. V. 2(5). P. 361-376. https://doi.
org/10.1021/acsinfecdis.6b00006
Wang S.F., Tseng S.P., Yen C. et al. Antibody-dependent SARS coronavirus infec
tion is mediated by antibodies against spike proteins // Biochem. Biophys. Res.
2014.
Commun. 451, 208-214. https://doi.Org/10.1016/j.bbrc.2014.07.090
Wang Y., Wang Y, Chen Y. et al. Unique epidemiological and clinical features o f the
emerging 2019 novel coronavirus pneumonia (COVID-19) implicate special con
trol measures // J. Med. Virol. 2020. V. 92. P. 568-576. https://doi.org/10.1002/
jmv.25748
Wang Z., Xu X. ScRNA-seq Profiling o f Human Testes Reveals the Presence of the
250
М.В.Супотницкий. COVID-19
АСЕ2 Receptor, a Target for SARS-CoV-2 Infection in Spermatogonia, Leydig
and Sertoli Cells // Cells. 2020. V. 9. 920. https://doi.org/10.3390/cells9040920
Watanabe R., Matsuyama S., Shirato K. et al. Entry from the Cell Surface of Severe
Acute Respiratory Syndrome Coronavirus with Cleaved S Protein as Revealed
by Pseudotype Virus Bearing Cleaved S Protein // J. Virol. 2008. V. 82(23).
P. 11985-11991. https://doi.org/10.1128/JVI.01412-08
WecA.Z., WrappD., Herbert A.S. etal. Broad neutralization of SARS-related virus
es by human monoclonal antibodies // Science. 2020. V. 369(6504). P. 731-736.
https://doi.org/10.1126/science.abc7424
Wei W, Li Z., ChiewC.J. et al. Presymptomatic Transmission of SARS-CoV-2 - Sin
gapore, January 23-March 16, 2020 // M M W R Morb M ortal W kly Rep. 2020.
V. 69(14). P. 411-415. https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6914el
Weickenmeier J., JuckerM ., GorielyA., Kuhl E. A Physics-based Model Explains the
Prion-like Features of Neurodegeneration in Alzheim er’s Disease, Parkinson’s
Disease, and Amyotrophic Lateral Sclerosis // J. of the Mechanics and Physics of
Solids. 2019. V. 124. P. 264-281. https://doi.Org/10.1016/j.jmps.2018.10.013
White J.M., Delos S., Brecher M„ Schornberg K. Structures and Mechanisms of
Viral Membrane Fusion Proteins. Multiple Variations on a Common Theme
// Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 2008. V. 43(3). P. 189-219. https://doi.
org/10.1080/10409230802058320
Wichmann D. Autopsy Findings and Venous Thromboembolism in Patients With
COVID-19 // Ann. Intern. Med. 2020. V. 173. 1030. 15. Published December
2020. https://doi.org/10.7326/L20-1206
Widagdo W., Begeman L., Schipper D. et al. Tissue Distribution of the MERS Coro
navirus Receptor in Bats // Scientific Reports. 2017. 1193.| Published 26 April
2017.
https://doi.org/10.1038/s41598-017-01290-6
Wong A.C.P., Li X., Lau S.K.P. et al. Global Epidemiology of Bat Coronaviruses //
Viruses. 2019. V. 11, P. 174. https://doi.org/10.3390/vll020174
Woo P.C., Lau S.K., Li K.S. et al. Genetic relatedness of the novel human group
с betacoronavirus to tylonycteris bat coronavirus HKU4 and pipistrellus bat
coronavirus HKU5 // Emerg. Microbes Infect. 2012. V. 1. https://doi.org/10.1038/
emi.2012.45
Wu F., Zhao S., Yu B. et al. A new coronavirus associated with human respira
tory disease in China // Nature. 2020. V. 579. P. 265-269. https://doi.org/10.1038/
S41586-020-2008-3
Xie Y., Karki C.B., D u D. et al. Spike Proteins o f SARS-CoV and SARS-CoV-2
Utilize Different Mechanisms to Bind With Human ACE2 // Front. Mol. Biosci.
2020.
V. 7. 591873. https://doi.org/10.3389/fmolb.2020.591873
YadavR., ChaudharyJ., JainN . etal. Role of Structural and Non-Structural Proteins
and Therapeutic Targets of SARS-CoV-2 for COVID-19 // Cells. 2021. V. 10(4).
821. https://doi.org/10.3390/cellsl0040821
Список литературы
251
Yahi N., Chahinian Η., Fantini J. Infection-enhancing anti-SARS-CoV-2 antibod
ies recognize both the original Wuhan/D614G strain and Delta variants. A po
tential risk for mass vaccination? // Journal o f Infection. 2021. doi: https://doi.
org/10.1016/j.jinf.2021.08.010
YangX.L., Tan C. W., Anderson D.E. et al. Characterization of a filovirus (Mengla vi
rus) from Rousettus bats in China // Nature Microbiology. 2019. V. 4. R 390-395.
https://doi.org/10.1038/s41564-018-0328-y
Yang Zhi-yong, Werner H.C., Kong Wing-pui, Leung Κ., Traggiai E. et al. Evasion
o f antibody neutralization in emerging severe acute respiratory syndrome coro
naviruses // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005. V. 102(3). P. 797-801. https://doi.
org/10.1073/pnas.0409065102
Yan-Rong Guo, Qing-Dong Cao, Zhong-Si Hong, Yuan-Yang Tan, Shou-Deng Chen,
et al. The origin, transmission and clinical therapies on coronavirus disease 2019
(COVID-19) outbreak - an update on the status // Mil. Med. Res. 2020. V. 7(1).
Published 13 M arch 2020 https://doi.org/10.1186/s40779-020-00240-0
Yesudhas B., Srivastava A., Gromiha M.M. COVID-19 outbreak: history, mecha
nism, transmission, structural studies and therapeutics // Infection. 2021. V. 49.
P. 199-213. https://doi.org/10.1007/sl5010-020-01516-2
Yip M.S., Leung N.H.L., Cheung C.Y., Li P.H., Lee H.H.Y., D airon М., Peiris
J.S.M. et al. Antibody-dependent infection of human macrophages by severe
acute respiratory syndrome coronavirus // Virol. J. 2014. V. 11. 82 p. https://doi.
org/10.1186/1743-422X-ll-82
Yong C.Y., Ong H.K., Yeap S.Κ., Ho K.L. and Tan W.S. Recent Advances in the Vac
cine Development Against Middle East Respiratory Syndrome-Coronavirus //
Front Microbiol. 2019. V. 10. 1781. Published online 2019. Aug 2. https://doi.
org/10.3389/fmicb.2019.01781
Yoshikawa G., Blanc-Mathieu R., Song C. et al. Medusavirus, a Novel Large DNA
Virus Discovered from Hot Spring Water // J. Virol. 2019. V. 93(8). P. e02130e02118. https://doi.org/10.1128/JVI.02130-18
Yount B„ Curtis Κ., Baric R. Strategy for Systematic Assembly of Large RNA and
DNA Genomes: Transmissible Gastroenteritis Virus Model // J. o f Virol. 2000.
V. 74 (22). P. 10600-10611. Published 22 December 2020. https://doi.org/10.1128/
JVI.74.22.10600-10611.2000
Yount B., Curtis K.M., Fritz E.A., Hensley L.E., Jahrling P.B., Prentice E. et al.
Reverse genetics with a full-length infectious cDNA of severe acute respiratory
syndrome coronavirus // Proc Natl Acad Sci U S A . 2003. V. 100(22). P. 12995—
13000. https://doi.org/10.1073/pnas.1735582100
Yount B., Denison M. Weiss S., Baric R. Systematic Assembly of a Full-Length
Infectious cDNA of Mouse Hepatitis Virus Strain A59 // J. Virol. 2002.
V. 76(21). P. 11065-11078. Published 22 December 2020. https://doi.org/10.1128/
JVI.76.21.11065-11078.2002
252
М.В.Супотницкий. COVID-19
Yurchenko V, Constant S., Bukrinsky M. Dealing with the family: CD147 interac
tions with cyclophilins // Immunology. 2006. V. 117(3). P. 301-309. https://doi.
org/10.1111/j.l365-2567.2005.02316.x
Yurkovetskiy L., Wang X., Pascal K.E. et al. Structural and Functional Analysis of
the D614G SARS-CoV-2 Spike Protein Variant // Cell. 2020. V. 183(3). P. 739751.e8. https://doi.org 10.1016/j.cell.2020.09.032
Zehra Z., Luthra М., Manaal S. Corona virus versus existence of human on the
earth: A computational and biophysical approach // Int. J. Biol. Macromol. 2020.
V. 161. P. 271-281. https://doi.Org/10.1016/j.ijbiomac.2020.06.007
Zehra Z., Luthra М., Manaal S. et al. Corona virus versus existence of human on the
earth: A computational and biophysical approach // Int. J. Biol. Macromol. 2020.
V. 161. P. 271-281. doi https://doi.Org/10.1016/j.ijbiomac.2020.06.007
Zeyaullah М., AlShahrani A.M., Muzammil Κ., Ahm ad I., Alam S. et al. COVID-19
and SARS-CoV-2 Variants: Current Challenges and Health Concern // Front
Genet. 2021. V. 12: 693916. Published online 2021 Jun 15. https://doi. org/10.3389/
fgene.2021.693916
Zhang A., Stacey H.D., Mullarkey C.E., Miller M.S. Original antigenic sin: how first
exposure shapes lifelong anti-influenza virus immune responses // J Immunol.
2019. V. 202. P. 335-340. doi https://doi.org/10.4049/jimmunol.1801149
Zhang B., Zhou X., Zhu C. et al. Immune Phenotyping Based on the Neutrophilto-Lymphocyte Ratio and IgG Level Predicts Disease Severity and Outcome
for Patients With COVID-19 // Front. Mol. Biosci. 2020. V. 7. 157. https://doi.
org/10.3389/fmolb.2020.00157
Zhang L. Zhang F., Yu W. et al. Antibody responses against SARS coronavirus are
correlated with disease outcome of infected individuals // J. Med. Virol. 2006.
V. 78(1). P. 1-8. https://doi.org/10.1002/jmv.20499
Zhang L., Richards A., Inmaculada M. et al. Reverse-transcribed SARS-CoV-2
RNA can integrate into the genome o f cultured human cells and can be ex
pressed in patient-derived tissues // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A . 2021. V. 118(21).
e2105968118. https://doi.org/10.1073/pnas.2105968118
Zhang L., Richardsl A., Khalil A. et al. SARS-CoV-2 RNA reverse-transcri
bed and integrated into the human genome // bioRxiv preprint https://doi.
org/10.1101/2020.12.12.422516; this version posted December 13, 2020.
Zhang Q., Bastard P., Bolze A. etal. Life-threatening COVID-19: defective interfer
ons unleash excessive inflammation // Med (N Y). 2020. V. 1(1). P. 14-20. https://
doi.org/10.1016/j.medj.2020.12.001
Zhang Ch., Zheng W, Huang X., Bell E.W. et al. Protein Structure and Sequence
Reanalysis of 2019-nCoV Genome Refutes Snakes as Its Intermediate Host and
the Unique Similarity between Its Spike Protein Insertions and HIV-1 // J. Proteome Res. 2020. 19, 1351-1360. URL: https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.
jproteome.0c00129 (дата обращения 30.03.2020).
Список литературы
253
Zhao Y, Zhao Z., Wang Y. et al. Single-cell RNA expression profiling o f ACE2,
the putative receptor of Wuhan 2019-nCov // BioRxiv. 2020. Jan. 26. https://doi.
org/10.1101/2020.01.26.919985
Zhou H„ Ji J., Chen X. Identification of novel bat coronaviruses sheds light on the
evolutionary origins of SARS-CoV-2 and related viruses // Cell. 2021. V. 184.
https://doi.Org/10.1016/j.cell.2021.06.008
Zhou J., Wang W., Zhong Q., Hou W., Yang Z., Xiao S.-Y. et al. Immunogenicity,
safety, and protective efficacy of an inactivated SARS-associated coronavirus
vaccine in rhesus monkeys // Vaccine. 2005. V. 23(24). P. 3202-3209. https://doi.
org/10.1016/j.vaccine.2004.11.075
Zhou P., Tachedjian М., Wynne J.W. et al. Contraction o f the type I IFN locus and
unusual constitutive expression of IFN-alpha in bats // Proc. Natl. Acad. Sci.
USA. 2016. V. 113. P. 2696-2701.
Zhou P., Yang L.X., Wang G.X. et al. A pneumonia outbreak associated with a new
coronavirus o f probable bat origin // Nature. 2020. V. 579. P. 270-273. https://doi.
org/10.1038/s41586-020-2012-7
Zhu Y., Li Ch., Chen L. et al. A novel human coronavirus OC43 genotype detected
in mainland China // Emerging Microbes & Infections. 2018. V. 7. 173. https://
doi.org/10.1038/s41426-018-0171-5
Ziihiga S., Sola I., Moreno J.L. et al. Coronavirus nucleocapsid protein is an RNA
chaperone // Virology. 2007. V. 357(2). P. 215-227. https://doi.org/10.1016/j.virol.2006.07.046
Zuo Y, Estes S., Ali R.A. et al. Prothrombotic autoantibodies in serum from patients
hospitalized with COVID-19 // Sci Transl Med. 18 Nov 2020. Vol. 12, Issue 570,
eabd3876. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abd3876
Об авторе
С упот ницкий М и ха и л В асильевич (род. 1956 г.) - микробиолог, кандидат
биологических наук, старший научный сотрудник. С 1979-го по 2006 г. про
ходил военную службу на разных должностях в научно-исследовательских
учреждения М инистерства обороны СССР и Российской Федерации, полков
ник мед. службы запаса. Автор 6 монографий, 6 изобретений и более 170 ра
бот, опубликованных в специальных и открытых изданиях. Основные работы
посвящены механизмам появления и распространения среди людей возбуди
телей новых инфекционных болезней; безопасности биомедицинских клеточ
ных продуктов, иммунобиологических препаратов и препаратов, полученных
из крови человека и животных.
В монографии «М икроорганизмы, токсины и эпидемии» (М., 2000,
2005) им обосновывается универсальность сапронозного механизма поддер
жания в природе патогенных микроорганизмов, где роль первичного резервуа
ра играют простейшие организмы. С этой точки зрения рассмотрены: фено
мен патогенности бактерий и вирусов; их природные резервуары; механизмы
проникновения возбудителей инфекционных болезней в популяции челове
ка. Выдвинута теория глобальных пандемических циклов и обоснованы три
стратегии паразитизма микроорганизмов, вызывающих инфекционные и эпи
демические процессы.
В монографии «Очерки истории чумы» (М., 2006), написанной совмест
но с Н. С. Супотницкой, рассматривается история эпидемий чумы как при
родно-очагового сапроноза. Приведены описания пандемий и эпидемий чумы
начиная с чумы филистимлян (1200 г. до н. э.) до вспышек чумы конца XX в.
Очерчены границы очагов чумы, в которых возбудитель болезни может со
храняться среди простейших; описаны клиника различных форм чумы и ее
динамика при масштабных эпидемиях чумы; приведены исторические и бы
товые подробности чумных эпидемий; эволюция способов борьбы с чумой;
дискуссии ученых по поводу самого феномена «чума»; подходы к разработке
противочумных вакцин и попытки использовать возбудитель чумы в каче
стве агента биологического оружия.
В монографии «Эволюционная патология» (М., 2009) продолжены темы,
начатые в монографии «М икроорганизмы, токсины иэпидемии». Приведены
дополнительные подтверждения универсальности сапронозного механизма
поддержания в природе патогенных для человека микроорганизмов. Показа
но, что опасность ВИЧ/СПИД-пандемии сильно недооценена из-за непони
мания её роли в тех процессах, которые не имеют отношения к медицине.
Приводятся доказательства того, что вызываемые ретровирусами эпидемии
(эпизоотии) представляют основной механизм прерывистой эволюции видов,
Об авторе
255
реализующийся через эндогенизацию ретровирусов в геноме выживших ви
дов. Для описания этого процесса предлагается использовать термин «ретро
вирусная эволюция». ВИЧ/СПИД-пандемия среди вида Homo sapiens - част
ное проявление ретровирусной эволюции в таксоне приматов. В монографии
также приведены доказательства невозможности создания ВИЧ-вакцины и
борьбы с ВИЧ/СПИДом с помощью вакцинации.
В монографии «Биологическая война. Введение в эпидемиологию ис
кусственных эпидемических процессов и биологических поражений»
(М., 2013) обобщена история создания биологического оружия, приведены
основные признаки искусственных вспышек инфекционных болезней и гене
тического изменения вызвавших их возбудителей болезни; обоснована необ
ходимость формирования нового (третьего) раздела эпидемиологии - эпиде
миологии искусственных эпидемических процессов и биологических пораже
ний как системы научных знаний, позволяющих эффективно осуществлять
распознание искусственно вызванных вспышек (эпидемий) инфекционных
болезней, поражений биологическими токсинами и нанообъектами, а также
устранять их последствия.
В книге «Слепые пятна вакцинологии» (М., 2016) продолжено обсуж
дение проблем биологической безопасности России, начатое в монографии
«Биологическая война». Монография восполнила пробелы в знаниях по им
мунологии эпидемических, инфекционных и поствакцинальных процессов,
отсутствующие в отечественных учебниках для медицинских ВУЗов. Впер
вые рассматриваются феномены антигенного импринтинга, антителозависи
мого усиления инфекции и генетические особенности человека, обычно не
учитываемые при массовых вакцинациях населения. Особое внимание уде
ляется их роли в снижении эффективности вакцинации и развитии тяжелых
поствакцинальных осложнений. Также впервые рассмотрены история созда
ния, типы, способы конструирования контрацептивных вакцин и признаки
их скрытого применения для массовой стерилизации населения. Читателю
будет интересно ознакомиться с особенностями ВИЧ-инфекции, исключаю
щими возможность создания и применения ВИЧ-вакцин.
В монографии «Химическое оружие в Первой мировой войне» (М.,
2020), написанной совместно с С. В. Петровым и В. А. Ковтуном, последова
тельно и подробно описано создание и применение химического оружия в
операциях Первой мировой войны, его влияние на тактику и оперативное ис
кусство того времени.
М. В. Супотницкий подготовил к переизданию несколько актуальных в на
стоящее время, но забытых книг: А .А .Генрици «Воспоминания о прожитых
мною холерных эпидемиях» (1885, 2002, 2007), А. Н. Де-Лазари «Химическое
оружие на фронтах Мировой войны 1914-1918 гг.» (1935, 2008), Л. Я. Скорохо
дов «Краткий очерк истории русской медицины» (1928, 2010).
Михаил Васильевич Супотницкий
C O V I D- 1 9
трудный экзамен для человечества
Монография
«Утверждено к печати»:
президент НП ИД «Русская панорама»
Ю .В.Яшнев
ISBN 4 7 fi-5 -4 3 1 L 5 -4 7 t,-fl
Отпечатано в полном соответствии с качеством
предоставленного электронного оригинал-макета
в АО «Областная типография «Печатный двор»,
432049, г. Ульяновск, ул. Пушкарева, 27.
Распространенной точкой зрения в научной литературе послед
них десятилет ий была уверенность во всемогуществе человече
ского разума, побеждающего любые эпидемии. П оявился даже
термин «контролируемые и побеж денные инфекции». Но вне
запно начавшаяся пандемия COVID-19 показала, что тот исто
рический непродолж ительный отрезок времени с его эпиднад
зором, вакцинами, антибиотиками, когда не было масш т абных
эпидемий, способных изменить ход истории человечества, был
всего лиш ь «межнандемическим». Парадокс слож ившейся ситу
ации в том, что наработанные за полтора столетия развит ия
м едицинской микробиологии и эпидемиологии научные заделы
оказались неспособными «контролировать и победить» новую
инфекцию. И х надо создавать заново, на основе новой научной
базы, без корыстных подлогов и фальсификаций, понимая свою
от вет ст венност ь хот я бы перед своими детьми и внуками.
